人体解剖生理学——细胞的信号转导

 生物体内各种细胞总是不断地接受着内、外环境中各种理化因素的刺激，并根据这些刺激不断地调整自身功能状态以适应环境的变化。机体内细的之间的信息交流往往是由特殊的信号分子，如激素、神经递质、细胞因子等化学物质介导的信号转导(signal transduction), 亦是信号从细胞外转入细胞内的过程。在信号转导过程中，受体(rceptor)是细胞中具有接受和转导信息功能的蛋白质，分布在细胞膜的受体称为膜受体，位于胞质内和核内的受体则分别称为胞质受体和核受体。凡能与受体发生特异性结合的物质则称为配体(ligand)。
根据所众导配体和受体不同，信号转导可通过两类方式进行。一类是水溶性配体或物理信号先作用千膜变体人再依次经跨膜和细胞内信号转导机制产生效应。依据膜受体特性不同，这类信号转导又包括G蛋自耦联受体、离子通道型受体、酶联型受体和招募型受体介导的信号转导通路，另一类是脂溶性配体直接与胞质受体或核受体结合而发挥作用，这类方式都通过影响基因表达而产生效应。
细胞信号转导本质上是细胞和分子水平的功能调节，是机体生命活动中的生理功能调节的基础。

一、G蛋白耦联受体介导的跨膜信号转导

一般需要细胞膜上三类蛋白质参与，即G蛋白耦联受体、G蛋白和G蛋白效应器。外来信号分子即配体，与受体结合后激活 G 蛋白，由激活的G 蛋白进一步影响G蛋白效应器功能、生成第二信使，激活蛋白激酶，从而引起细胞的生物效应。
1、G 蛋白耦联受体
G蛋白耦联受体(G protein-coupled receptor)位于细胞膜上，因其能与G 蛋白相耦
联而得名。由一条以a螺旋7次跨膜多肽链构成，其胞外段为N端，胞内段为C端。与配体特异结合部位在胞外N 端或跨膜螺旋内部，与G 蛋白结合部位在胞内侧。当受体与配体结合后，其分子构象改变并在膜上发生位移，与G蛋白结合并使之激活。

2、G 蛋白
G蛋白(G protein)是鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein)的简称，是联系受体与效应器分子的中介分子。目前已发现G 蛋白有 20多种，同属于一个分子家族。

3、G 蛋白效应器
由G蛋白激活的效应器主要有酶和离子通道。重要的效应器酶有腺苷酸环化酶(adenylylcyclase, AC), 可催化腺苷三磷酸(adenosine triphosphate.ATP)水解生成环腺苷酸(cycic adenvlic acid, CAMP);磷脂酶 C(phospholipase C, PLC), 可催化细胞膜磷脂成分磷脂酰肌醇4, 5-双磷酸(phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate, PIP,)水解生成三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP)和二酰甘油(diacylglycerol, DAG);鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase GC), 可催化GTP水解生成cGMP;此外，还有磷脂酶A(phospholipase A, PLA)和磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)等。

4、第二信使
第二信使(second messenger)是指激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使分子（第一信使）作用于膜受体后产生的细胞内信号分子。G蛋白激活的G蛋白效应器酶分解特定底物所生成的特殊分子如 cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+、花生四烯酸及其代谢产物等在胞质中作为第二信使。第二信使接替细胞膜上的信号分子，将外来信号的信息传递到胞内，直接或间接影响胞质中各种蛋白激酶活性，最终促进某些功能蛋白质磷酸化，实现对细胞功能的调节。

5、蛋白激酶
蛋白激酶是将ATP分子磷酸基团转移到底物蛋白上而产生蛋白磷酸化的酶类。磷酸化的蛋白底物可发生带电特性改变和构象改变，导致其生物学特性发生改变。由第二信使激活的蛋白激酶称为第二信使依赖性蛋白激酶。

上述跨膜信号转导途径具有逐级放大效应，即一个信号分子可引起下游更多信号分子被激活，从而导致细胞生理功能发生明显改变。常见的信号转导通路有受体-G 蛋白-AC-cAMP-PKA 通路、受体 -G蛋白-PLC-IP3-Ca2+ 和DG-PKC通路等。

 二、离子通道型受体介导的信号转导
离子通道型受体(ion channel receptor)是由配体结合部分和离子通道两部分组成的膜蛋白，其前一部分与化学信号分子结合，后一部分介导离子跨膜转运。化学门控通道兼具受体和通道功能，故又称为离子通道型受体；电压门控通道和机战门控通道虽不称为受体，但它们也能接收物理信号，产生膜电位改变，其信号转导功能与化学门控通道类似，故也归入离子通道型受体介导的信号转导之列。

1、化学门控通道介导的信号转导
化学门控通道（配体门控通道）结构中具有受体功能的特殊基团或亚单位与特定化学信号分子——配体结合后，分子构象发生改变使通道开放，离子跨膜流动，膜电位改变，从而引起细胞功能改变。
在体内，Y-氨基丁酸受体、甘氨酸受体、5-羟色胺受体等也属于这类化学门控通道。

2、电压门控通道介导的信号转导
在电压门控通道分子结构中，存在一些对膜电位改变敏感的结构域或基团，充当着“受体”的作用，细胞膜电位改变首先作用于这些特殊结构，再诱发整个通道分子构象改变，使通道开放或关闭，促进或阻碍相应离子跨膜移动，其结果将导致细胞生物电活动改变，从而实现信号转导。神经细胞和肌细胞膜 Na+、K+、Ca2+ 通道就属于这类通道。

3、机械门控通道介导的信号转导
这类通道对机械刺激敏感，当受到特定的机械刺激时，可引起通道开放或关闭，促进或阻碍相应离子的跨膜移动，其结果也将导致细胞生物电活动改变，从而实现跨膜信号转导。

三、酶联型受体介导的信号转导
酶联型受体介导的信号转导是由细胞膜受体和酶共同完成的。有些受体分子本身同时也是酶有些受体本身虽然不是酶，但一旦激活可与其他酶分子发生联系并使之激活。外来的化学信号首先与受体分子结合，使受体自身具有的酶活性被激活或与其他酶分子结合并使之激活，再通过这些酶引起胞内一系列生化反应从而实现跨膜信号转导。

1、酪氨酸激酶受体介导的信号转导
酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor)同时具有受体和酪氨酸激酶双重功能，结构中只有一个跨膜a螺旋，胞外段是与配体特异性结合部位，胞内段是酪氨酸激酶所在部位。一且受体与配体结合，引起分子构象改变，位于胞内段的酶被活化，使受体分子本身的酪氨酸残基或细胞质中其他蛋白分子的酪氨酸残基磷酸化，进而引发系列细胞内信号事件。

2、酪氨酸激酶结合型受体介导的信号转导
酷氨酸激酶结合型受体(tyrosine kinase-associated receptor)分子本身没有酶的活性，但当受体分子与配体结合后，可与胞内其他略复酸激酶结合并使之激活，使相关蛋白质分子略氨酸残基磷酸化，从而引发下游的信号事件。

3、乌首酸环化酶受体介导的信号转身
鸟苷酸环化酶变体(guanvivaca.eptor)分子结构与略氨酸激酶受体相似，只是该受体分子的胞内段具有鸟苷酸环化酶(GC)活性。一旦配体与受体结合，将激活 GC, 使胞质内 GTP转化为cGMP, 后者可激活依赖 cGMP的蛋白激酶G, 通过对底物蛋白磷酸化实现跨膜信号转导。心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)就是鸟苷酸环化酶受体的重要配体。

4、丝氨酸/苏氨酸激酶受体介导的信号转导
与酪氨酸激酶受体不同的是，丝氨酸/苏氨酸激酶受体的胞内结构域具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性， 而非酪氨酸激酶活性。当这类受体被激活后，通过磷酸化下游信号蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基而启动信号转导通路。转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-)受体可通过激活 TGF-β 受体激酶，使 Smad 蛋百的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而被激活，并转位到细胞核中，调控特定蛋白质基因表达。

四、招募型受体介导的信号转导
招募型受体(recruitment receptor)也是单个跨膜受体，受体分子的胞内域没有任何酶的活性，但招募型受体的胞外域一旦与配体结合，其胞内域即可在胞质侧招募激酶或转接蛋白， 激活下游信号转导通路。

五、核受体介导的信号转导
与水溶性配体不同，脂溶性配体可直接进入细施与胞质受体或核受体结合而发挥作用。由于胞质受体在与配体结合后，一般也要转入核内发挥作用，因而常将细胞内的受体统称为核受体(nuclear receptor)。核受体实质上是激素调控特定蛋白质转录的一大类转录调节因子，包括类固醇激素受体、维生素D3受体、甲状腺激素受体和视黄酸受体等。

核受体为多肽单链，含有激素结合域、DNA 结合域、转录激活结合域和饺链区等功能区段。激素结合域位于受休C末端，由 220-250个氨基酸残基组成，除能与激素结合外，还存在热休克蛋白(HSP)结合位点、受体二深休形成所需的片段和转录激活作用。核受作一般处于静止状态，需活化后才能与把基因DNA 中称为激素应答元件(hormone response element.HRE)的特定片区结合，调控其转录过程。参与胞质中类间的激素受体活化的主婴是HSP90、 HSP70等热休克蛋自，它们能使受体锚定在胞质中，并遮盖受体的DNA 结合域，使之不能发物作用。

 综上所述，信号转导的共同点是外来信号都必须首先作用于细胞的受体分子或分子中具有“受体”作用的结构，进一步由受体或受体所联系的下游信号分子引发相应的生物效应。药物也可作为特殊的信号分子影响细胞功能从而发挥药理效应。实际上大多数化学药物是通过作用于细胞膜上的特异性受体而发挥其药理作用。一些药物与受体结合并使之激话，可产生与一些生物信号相似的效应，这类药物称为受体激动剂(agonis);一些药物与受体结合后即阻断相关生物信号的作用，这类药物称为受体阻断剂(blocker), 对激动药而言，则称为措抗剂(antagonist)。