WES/WGS检测基因突变与对应表型汇总

更新日期：2024年4月25日

1. CYP21A2 - 先天性肾上腺皮质增生

Cytochrome P450 Family 21 Subfamily A Member 2
细胞色素P450家族21亚家族A成员2

该基因编码酶的细胞色素P450超家族的成员，细胞色素P450蛋白是单加氧酶，其催化参与药物代谢和胆固醇、类固醇和其它脂质的合成的许多反应。该基因的突变会导致先天性肾上腺增生。

2. STRC - 耳聋

STRC（Stereocilin）是一种蛋白质编码基因， 与STRC相关的疾病包括耳聋、常染色体隐性遗传16和耳聋-不育综合征，其相关的途径包括声音的感觉处理和嗅觉信号通路。该基因编码一种与内耳感觉毛细胞的毛束相关的蛋白质。毛束由称为静纤毛的硬微绒毛组成，并涉及声波的机械感受。

该基因是15号染色体上串联重复的一部分;第二个拷贝是假基因。该基因的突变导致常染色体隐性遗传性非综合征性耳聋。目前，STRC基因的标准检测方法是对外显子23和内含子25进行ddPCR检测。

3. PMS2 - 非息肉病性结直肠癌

PMS1 Homolog 2, Mismatch Repair System Component
PMS1同系物2，错配修复系统组件

该基因编码的蛋白质是错配修复系统的关键组成部分，其功能是纠正DNA复制和同源重组过程中可能发生的DNA错配和小插入和缺失。该基因的突变与遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC;也称为Lynch综合征）和Turcot综合征有关。

4. SMN1、SMN2 - 脊髓性肌萎缩症

SMN1 - 脊髓性肌萎缩症I型和IV型

Survival Motor Neuron Protein 1
运动神经元生存蛋白1

SMN 1（运动神经元1的生存蛋白，端粒）是一个蛋白质编码基因， 该基因的一个重要同源基因是SMN 2。该基因是染色体5q13上500 kb反向重复的一部分。这个重复区域包含至少四个基因和重复元件，使其易于重排和缺失。序列的重复性和复杂性也导致难以确定该基因组区域。该基因的端粒和着丝粒拷贝几乎相同，编码相同的蛋白质。这种基因的突变中，端粒拷贝与脊髓性肌萎缩症有关;着丝粒拷贝的突变不会导致疾病。着丝粒拷贝可能是由端粒拷贝突变引起的疾病的修饰剂。

与SMN 1相关的疾病包括脊髓性肌萎缩症I型和脊髓性肌萎缩症IV型。SMN1和SMN2两个基因之间的关键序列差异是外显子7中的单个核苷酸，其被认为是外显子剪接增强子。

SMN2 - 脊髓性肌萎缩I型和III型

Survival Of Motor Neuron 2, Centromeric
运动神经元的生存2蛋白，着丝粒

SMN 2（Survival Of Motor Neuron 2, Centromeric）是一种蛋白质编码基因，与SMN 2相关的疾病包括脊髓性肌萎缩III型和脊髓性肌萎缩I型。

5. FMR1 - 脆性X综合征

Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1
脆性X信使核糖核蛋白1

5.1 关键基因FMR1

脆性X综合征（Fragile X syndrome，FXS）是一种常见的遗传性智力障碍，主要由于FMR1基因的突变引起。FMR 1（Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1）是一个蛋白质编码基因， 与FMR 1相关的疾病包括脆性X综合征和卵巢早衰1， 其相关途径包括血清素、焦虑和翻译控制，与该基因相关的基因本体（GO）注释包括核酸结合和RNA结合。

由该基因编码的蛋白质结合RNA并与多聚核糖体结合，编码的蛋白质可能参与mRNA从细胞核到细胞质的运输。在5’ UTR中的三核苷酸重复（CGG）通常在6-53个拷贝处发现，但是扩展到55-230个重复是脆性X综合征的原因。三核苷酸重复序列的扩增也可能导致一种形式的卵巢早衰（POF 1）。

5.2 遗传方式

脆性X综合征呈X连锁不完全显性遗传，超过99%的脆性X综合征是由于FMR1基因（CGG）n重复扩增导致的，也有FMR1基因点突变（I304N）和缺失突变导致脆性X综合征的病例报道。患者及其家庭成员需要接受遗传咨询，以了解家族再发风险。对于有发病风险的育龄夫妇需要进行产前基因诊断或者胚胎植入前遗传学诊断。

5.3 CGG的重复检测

对于脆性X综合征的（CGG）n重复扩增突变，一般采用Southern基因组印迹杂交的方法进行检测，可以检出正常、前突变、全突变等位基因型。而荧光PCR可以用来精确检测（CGG）n重复数。

6. ACH - 先天性软骨发育不全

6.1 关键基因FGFR3

先天性软骨发育不全（Achondroplasia，ACH）是最常见的遗传性侏儒，由FGFR3基因突变引起的一种遗传性疾病，主要表现为身材矮小、关节活动受限和面部特征异常等症状。虽然目前尚无根治方法，但通过积极的对症治疗和康复训练，患者的生活质量和预期寿命可以得到显著提高。

该疾病呈常染色体显性遗传，外显率100%。ACH致病基因为成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3），定位于4p16.3，大小跨度为16.5kb，包含19个外显子和18个内含子。FGFR3基因突变导致编码蛋白受体的内化和降解缺陷，这使FGFR3在软骨细胞中持续激活，导致软骨细胞的成熟和停止分化受到抑制。

6.2 突变热点

最常见的G→A的转换突变是公认的转换突变的热点， 即编码DNA 的1138位G→A转换突变，比例大于 98%，另约1%为同一位点的G→C颠换突变，两者均导致FGFR3蛋白第380位氨基酸由甘氨酸替换为精氨酸。当胞嘧啶残基发生甲基化（如5-甲基胞嘧啶），可以发生自发的脱氨基反应转化为胸腺嘧啶，这使得G∶C碱基对在接下来的DNA复制过程中转换为A∶T碱基对。另外，发生在FGFR3基因其他位点可导致其他少见类型的侏儒症，如致死性骨发育不全（thanatophoric dysplasia）1型和2型，软骨发育低下（hypochondroplasia）等。

线粒体疾病

每 4300 人中就有 1 人患有线粒体疾病，是最常见的遗传疾病之一，因为涉及器官较多且与许多疾病有相似表型，所以临床诊断较为困难。

1. 慢性进行性外眼肌麻痹

在线粒体基因组中发现了一个大的片段缺失，会导致Kearnss-Sayre综合征（Kearnss-Sayresyndrome，KSS）亦称眼肌麻痹综合征。慢性进行性外眼肌麻痹(chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO) 是KSS的一种亚型。眼肌麻痹综合征KSS是线粒体肌病中的一个主要代表性疾病，是线粒体肌病中唯一侵犯心脏的疾病。

通常线粒体DNA检测需要在肌肉组织，血液中的线粒体基因组检测通常为阴性。高深度的NGS检测可以提高mtDNA异序性的检出率。

1.1 发病机制

主要认为是由于mtDNA缺失引起的，缺失类型多样，一般缺失长度为0.5～8kb，常见的类型是5.0kb的“普遍缺失”。大约1/3的KSS病例与4977bp缺失有关。

1.2 遗传方式

母系遗传

1.3 临床表现

一般20岁前出现症状。由于突变型mtDNA的复制速度比正常的mtDNA的更快，线粒体DNA异序性(heteroplasmy)也会随着年龄的增长而增加，从而解释了随着年龄的增长而进展的症状。男性略多，男女之比为1.5：1，好发于幼儿、青少年，75%患者发病在20岁之前。50%有家族史，其余50%为散发病例。