FGF8：口腔疾病潜在靶标

最新推荐文章于 2024-09-14 21:53:48 发布

Mabnus

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成纤维细胞生长因子(FGF) 8亚家族由FGF8、FGF17、FGF18组成，FGF8亚家族成员通过控制祖细胞的生长和分化来调节胚胎发育过程，并且在成人组织修复中也有功能以维持组织稳态。通过调节多个细胞信号通路，FGF8亚家族参与改变颅面发育、牙发生、舌发育和唾液腺分支形态发生。

（数据来源Francavilla C, et al. Open Biol. 2022）

FGF8亚家族成员具有相似的受体结合特异性。它们与FGFR1-3的3c变体和非剪接FGFR4表现出高结合亲和力，已证明FGF8和FGF17与FGFR3c和FGFR4具有较高的结合亲和力，而与FGFR1c具有较弱的结合亲和力，同样FGF18优先结合FGFR3c而不是FGFR2c。

（数据来源Estienne A, et al. Reproduction. 2018）

由突变以及异常表达或亚型剪接引起的异常FGF8亚家族信号转导在口腔疾病的发展中起着重要作用，靶向FGF8亚家族成员为治疗口腔疾病提供了一种新的有前途的策略。下面我们具体看看FGF8成员的信息：

（数据来源AlphaFold）

FGF8由233个氨基酸组成，属于分泌型胞外蛋白，主功能域为23-233区段，其中包括一处N型糖基化修饰。

（数据来源Uniprot）

FGF8亚型蛋白协同作用在脊椎动物发育过程中发挥多样化的重要作用。人的FGF8基因具有4个可变剪接亚型—a、b、e 和 f，常见突变是信号肽区域内的H14N突变和恒定区内的3个杂合突变K100E（FGF8b中的K71E）、R127G（FGF8b中的R98G）和T229M（FGF8b中的T200M）。

（数据来源Sunmonu NA, et al. J Cell Physiol. 2011）

FGF8基因座的重复与人股骨发育不全相关，并且表型很可能是位置效应改变FGF8表达的结果。

（数据来源Liu X, et al. Int J Biol Sci. 2021）

FGF8的D73H错义突变参与了唇裂或腭裂的发展（Riley BM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2007）；同时在高弓颚小鼠模型中，减少FGF8可挽救复合突变体中的上颌增生和腭宽，表明在早期发育中颅面畸形是FGF8过度活化综合征的一个特征。

（数据来源Tabler JM, et al. Dev Cell. 2013）

另外FGF8在牙齿发育和牙齿上皮干细胞祖细胞建立过程中发挥重要作用：异位激活的上皮FGF8改变了切牙舌外釉质上皮细胞的细胞命运，通过激活几个关键牙齿基因（包括Pitx2、Sox2、Lef-1、p38和Erk1/2，并在舌侧诱导新形成一个与原切牙平行的额外切牙冠，导致形成额外切牙冠并最终与原切牙融合；同时，过量的上皮FGF8信号显着下调间充质Bmp4的表达，导致牙釉质矿化严重受损。