FGF18：骨关节炎治疗靶标

成纤维细胞生长因子18（FGF18）属于FGF8亚家族成员，在细胞增殖、细胞分化和细胞迁移的调节中起重要作用，是正常骨化和骨骼发育所需，同时刺激肝脏和肠道增殖。

（数据来源AlphaFold）

FGF18由207个氨基酸组成，属于分泌型胞外蛋白，主功能域为28-207区段，其中包括两处N型糖基化及一对二硫键修饰，C端包含一段无序结构。

（数据来源Uniprot）

 FGF18在胚胎的成骨和软骨形成中表达并且是成骨和软骨形成所必需的，主要在成骨间充质细胞和分化成骨细胞中表达，在成骨过程中积极调控细胞增殖和分化。

（数据来源Ohbayashi N, et al. Genes Dev. 2002）

在动物实验中，FGF18也已被反复证明对骨关节炎（OA）有增益作用并可促进软骨愈合。默克公司针对该作用机制，最早开展重组人FGF18 (rhFGF18，Sprifermin)针对治疗骨关节炎的临床试验。

（数据来源Clinicaltrials）

随后对Sprifermin治疗后为期5年的II期跟踪研究显示，在第2年，与安慰剂相比，使用Sprifermin 100ug治疗的股胫关节软骨厚度显着增加，并保持到第3年，疼痛改善在进展风险组中持续到第5年。Sprifermin可有效增加膝关节的软骨厚度，且安全性可接受。

（数据来源Eckstein F, et al. Ann Rheum Dis. 2021）

同时，针对大阵列骨关节炎患者（77,052 例和378,169例对照）的全基因组关联研究也印证了FGF18为骨关节炎的效应基因。

（数据来源Cai Q, et al. Life Sci. 2020）

不过随着默克Sprifermin的II期5年跟踪研究完成，迟迟没有继续临床推进的打算，不知道是否有其他因素的考虑。另外一些新兴的作用机制也慢慢被发掘出来：如环状RNA circPDE4D通过结合 miR-103a-3p来调节FGF18的表达，从而预防骨关节炎，靶向circPDE4D-miR-103a-3p-FGF18轴可能为骨关节炎治疗提供一种潜在方法。

（数据来源Wu Y, et al. Mol Ther. 2021）

FGF18其他的研究方向相对较分散：如在正常胃上皮细胞中，miR-590-5p抑制FGF18表达并阻断 FGF18信号传导，但在胃癌细胞中，miR-590-5p无法抑制FGF18的表达，激活的FGF18轴通过触发MEK-ERK和Smad2/3信号导致癌细胞异常增殖和侵袭。

（数据来源Zhang J, et al. Oncogene. 2019）

HDAC7通过去泛素化酶USP10的稳定作用和β-catenin-FGF18通路的激活促进非小细胞肺癌细胞的增殖和转移。

（数据来源Guo K, et al. J Exp Clin Cancer Res）

FGF18通过SMO-LATS1-YAP信号通路减轻肝纤维化，因此可能是肝纤维化的潜在治疗靶点。

（数据来源Tong G, et al. Pharmacol Res. 2022）

关于FGF18的研究主要还是集中在成骨和软骨形成调节上，对治疗软骨障碍，软骨发育不全及骨骼修复等骨骼性疾病具有潜在的临床价值，作用范围广。