磁脑图(MEG)和脑电图(EEG)可以无创地研究皮层上的长程相互作用。然而，瞬时的场扩散和容积传导阻碍了这种区域间连接的估计，人为地引入了线性相关，削弱了皮层电流估计的源的可分离性。为了克服标准相互作用方法中固有的线性源混合的膨胀效应，人们提出了基于相位和幅值相关的计算连通性的方法，如虚数相干和正交化幅值相关。由于定义上对零滞后相关性不敏感，这些技术在识别不能归因于场扩散或容积传导的相关性方面变得越来越流行。然而，我们发现，虽然这些测量不受线性混合的直接影响，但它们仍然可能通过在真实相互作用附近的场扩散显示出大量的假（spurious）的阳性连接。这个基本问题既影响基于感兴趣区域的分析，也影响all-to-all的连接体映射。最重要的是，除了定义和说明假相互作用的问题（或者叫做幽灵[ghost]交互）外，我们通过广泛的模拟提供了这种效应的严格量化。此外，我们进一步表明，信号混合也显著限制了神经元相位和幅值相关性的可分离性（基于相位和基于振幅的测量指标本以为相互独立，并没有）。即使使用不受零滞后相关性影响的测量指标，也必须仔细考虑源空间的虚假相关性。本文重点对这个问题进行了阐述，文章发表在Neuroimage杂志。
1.介绍
在休息或主动执行的任务中，神经元集群之间的区域间相互作用是整合性大脑功能的标志，这在过去十年里一直是众多研究的焦点。脑磁图(MEG)和脑电图(EEG)提供了一种非常有价值的方法来探索这些相互作用，通过直接在头皮上收集电生理记录实现在毫秒范围的时间分辨率来观察神经动力学。然而，有限的空间分辨率和信号处理的复杂性可能导致错误的解释数据。信号扩散（signal spread）会造成一个主要的问题，脑电图记录时的信号扩散方式为容积传导（volume conduction），脑磁图记录时的信号扩散方式为场扩散（field spread）。因此，脑电图和脑磁图溯源时会存在信号泄漏现象。在脑磁图(MEG)和脑电图(EEG)中，都有一组分布在空间上的传感器检测任何单个神经的源活动。因此，在两个遥远的传感器测量的信号之间的相关性并不一定反映两个不同的皮层源的相互作用的存在（可能只存在一个）。另一方面，从单个传感器的角度来看，同一个传感器总是可以接收到多个源。因此，两个瞬间相互作用(即零相位滞后)的源很难分开，其活动记录由相同的传感器记录得到。除了这些由于信号扩散效应引起的理论限制，将传感器水平的相互作用分析的结果与已知的解剖或功能系统相关联也很困难，即使是由真正的源的相互作用引起的，也为为什么一般的相互作用分析不应该在传感器空间（就是要溯源的意思）中进行分析提供了进一步的论证。将源估计技术应用于MEG/EEG数据，然后对重构的源激活进行交互分析，缓解了但不能完全解决信号扩散的不利影响。逆向建模技术使用时空通道信息，并提供可能产生传感器级测量的神经电流的合理分布。重建源活动的性质依赖于建立逆算子的假设，并随着不同的逆解（方法很多，课堂有教）而变化。然而，没有一个逆解是完美的，基于源重建数据的分析结果的解释应始终考虑所使用的逆技术的固有空间限制，即残差信号泄漏始终也是源数据的特征，影响溯源精度。一般来说，这些空间限制可以通过采用精确的正演模型的真实仿真来研究，以评估逆技术的点扩散(PSF)和互相干扰功能(CTF，cross-talk function)。PSF和CTF是指，对于任何给定的源位置，活动位置的信号在多大程度上泄漏给了其他地方(PSF)，和在多大程度上从其他地方泄漏的源活动会影响对给定的位置的源估计(CTF)。这两个测量都可以从所谓的分辨矩阵（resolution matrix，可以理解为数据拟合好坏的标志）得到，它是逆算子矩阵和正算子矩阵的乘积。逆向模型中空间缺陷的不利影响在估计源时间过程之间的相互作用分析中会明显地表现出来。从概念上讲，估计的相互作用可以由(a)真实的（true），(b)虚假的（artificial）或(c)重构信号之间的虚假（spurious）相互作用驱动。本研究对这些概念的定义如下：
真正的相互作用：这些相互作用是由在考虑的位置观察到的神经元群之间的真实相互作用引起的。
虚假（artificial）的相互作用：这些相互作用是假阳性的，而不是由考虑位置的神经元群之间的真实交互引起的。相反，“显著”耦合是由信号混合引起的，通常是通过来自其他位置的主要源的cross-talk引起的，因此反映了信号在源水平的扩散的残余效应。一个著名的例子就是“种子模糊[seed blur]”。
虚假（spurious）作用：这些反应估计的交互是假阳性的，也是由cross-talk造成的。然而，与上述artificial的区别在于，估计连接的基础过程是神经元群之间真正的交互，但交互源的位置是错误的。具体地说，信号扩散导致在实际相互作用的源附近的源也显示出显著的耦合。换句话说，spurious相互作用是源的真正相互作用的一个不必要的副产品，可以叫做幽灵（ghost）交互。
一个常用的方法是使用实验或基线对比结合标准(如相干性、振幅相关性等)或对伪迹不敏感(如下所述)的交互测量，以减少使用MEG估计的连接中的假阳性，并假设在不同条件下假阳性的空间结构是相似的。显然，这个方法只适用于可以进行有条件比较的情况，因此它不适用于无任务(静息状态)的情况。更重要的是，这些解释的有效性在很大程度上依赖于一个站不住脚的假设，即错误的阳性结果在不同条件下是相似的。例如，信噪比的差异导致交互中的假阳性差异的微小差异。近年来，有了一些重要的创新的测量（如表1），可以直接避免由于信号扩散引起的耦合假阳性结果。这些方法排除了瞬时信号扩散对估计连接的贡献，并通过设计解决了伪迹因素的问题。例如，相干性的虚部消除了零相位滞后相互作用，而这些作用会完全被相干的实部捕获。另一种测量方法旨在量化某频段内振幅包络的相关性。在计算振幅之间的相关性之前，信号相互正交以消除零延迟混合。表1通过所测量的相关性指标（相位或者振幅）以及对零-相位滞后交互的敏感性将以下连接指标分为了4组。
虽然这些方法可能非常有用，但它们有一个重要的限制。忽略了接近零滞后的相互作用分量使得相互作用估计对泄漏不敏感，而且接近零相位滞后的相互作用仍然不会被检测到。
上述相互作用的泄漏不敏感测量指标的一个重要且经常被忽视的限制是，如上面定义的，这些指标不能防止由于伪影相互作用而导致的假阳性。在振幅相关的情况下，已经采取了解决这个问题的步骤，但是通用的连接测量独立的解决方案仍然难以捉摸。另一个微妙但同样重要的问题是，由于不可避免的信号泄漏，正交包络相关估计可能会受到同时存在的相位耦合的影响。这些限制对结果的生理解释提出了重要的挑战。虽然伪影相互作用的问题已经被该领域的一些专家所认识，但它和可能的相位和振幅耦合混淆并不是常识，因此值得更广泛的认识。本研究的目的是演示和量化这些幽灵相互作用，并进一步阐明相位耦合对正交振幅相关估计的影响。
2.材料与方法
信号和相互作用的模拟
“估计的源信号”被建模为潜在的源时间序列的瞬时线性混合(以模拟信号扩散)。为了模拟这些时间序列，我们采用了两阶段混合过程。在第一阶段，我们对潜在的“真”源时间序列建模如下：一维随机高斯时间序列ni采用混合参数cA和cθ进行线性混合；采用复Morlet小波对混合时间序列进行滤波，瞬时幅值和相位的时间序列计算如下：
其中ni是一个向量，包含来自ith的高斯白噪声样本(N=50000)；F表示复Morlet小波变换，其函数为
，cA和cθ为标量混合参数；re和im分别是复数的实部和虚部；A和θ分别为振幅和相位。这种方法允许我们分别建模相位和振幅的相互作用。在第二阶段，振幅和相位(方程式(1) -(4))将复-时间序列按如下方式组合：
式中m为空间混合参数，模拟瞬时信号扩散；φxy为相移[-π，π]，控制源x和源y之间的平均相位差。为了演示信号扩散的空间效应，我们在一个13x13的方形网格上模拟了源信号，并在源距离dg上进行了模拟。信号扩散被建模为截断的二维高斯函数，参数为μ=0和σ=dg，在三个标准差σ的范围内，因此，
相互作用的量化
振荡神经元信号之间的相互作用可以用多种方法来测量，这些方法要么依赖于测量一些相位差的一致性，要么依赖于振幅的相关性，或者两者的结合。在这里，我们用锁相值(PLV)和振幅包络的相关系数(CC)来量化相互作用。此外，我们利用复值PLV的虚部(iPLV)和正交化振幅包络的相关系数(oCC)来解释线性混合的影响。锁相值(PLV)和锁相值的虚部(iPLV)可以量化相位耦合的强度。PLV定义为振幅标准化的源时间进程的平均复相位差的大小。
式中，N为样本个数；θx(t)和θy(t)分别是x(t)和y(t)的相位。而iPLV则是平均值的虚部，
因此，理论上PLV与iPLV比较等同于相干（coherence）与相干的虚部（imcoh）的比较。然而，重要的是要记住，相位估计的可靠性本质上依赖于信噪比，在有更高的信号的振幅时通常会更准确。使用虚部，从而抛弃了对估计相互作用的所有实值的贡献，有效地抛弃了所有零延迟交互作用，其中大部分是由瞬时混合引起的，因此被认为对相关估计有害。利用x(t)和y(t)、Ax(t)和Ay (t)的幅值包络之间的Pearson相关系数(CC)量化幅值相关性，
其中N为信号x(t)和y(t)的采样个数；μAx和σAx分别为Ax随时间的平均值和标准差。两个信号x(t)和y(t)之间的线性混合也会影响它们的振幅包络线之间的相关性。为了排除混合引起的振幅相关性，两种方法在计算CC之前对信号进行正交化。这种正交化去除了信号x(t)对信号y(t)的所有线性贡献，反之亦然，但前提是信号为高斯信号，但残差零滞后混合对于非高斯信号仍可保留。在时域内，将信号y相对于信号x进行正交，得到：
其中
是向量x的伪逆矩阵。
此外，正交化也可以在频域进行如下操作：
其中*表示复数共轭。然后将正交化的CC (oCC)计算为CC，但使用正交化的幅度包络，
因为这种基于种子的正交化可以在两个方向上进行，既可以得到相对于x(t)正交化的
，也可以得到相对于y(t)正交化的
，所以最终的oCC定义为两个相关系数的平均值。然而，这种正交化方法只在数据正态分布的假设下有效，而对于典型的重尾（heavy-tailed，即非正态）振幅分布，正交化方法可能不准确。还应该注意的是，最近引入了一些更复杂的估计幅值-幅值相关性的方法，这些方法可以同时使所有时间序列正交化，并极大地减少幽灵连接。除了iPLV之外，我们还估计了加权相位滞后指数(wPLI)，其中两个信号之间的相位差的符号由交叉频谱的虚部的幅度加权，
其中E{}为期望值，im()为复值的虚部，Pxy为交叉谱，
， x和y为复信号，*为复数共轭。
模拟使用真实的解剖信息和传感器拓扑除了在二维“源”网格上的合成模拟，我们还研究了在更真实的脑磁图/脑电图中虚假同步的影响。为此，我们在一个真实的解剖和测量几何中模拟了两个相关的皮质(左、右视觉皮质)，从而给所有其他皮质以等幅分布的不相关的时间序列。因此，示例皮质与其他皮质的区别仅在于它们的相关性。然后通过正向建模模拟源活动，进行虚拟脑磁图(MEG/EEG)实验，然后进行最小范数源重建。随后，我们使用下面列出的指标估计了所有的皮质交互作用（all-to-all）。
皮层重建和分割使用FreeSurfer对单个MRI图像进行分割，重建解剖表面，用Destrieux分割皮质。结果产生的分割包含覆盖整个皮质的148个部分。迭代选择最大的部分并进一步划分，直到总共获得400个同等大小的分割部分。
正演建模（forward）一个真实的正向模型是基于一个健康受试者(男性，32岁)的MRI数据。T1加权MRI解剖扫描，分辨率为1x1x1 mm，采用1.5-T MRI扫描仪。使用MNE-suite建立了一个8196个电流偶极子均匀分布在白质表面并正常指向局部皮质表面的源模型。建立了3层脑磁图和脑电容积传导模型，利用线性配置边界元方法(BEM)与源模型一起构造增益矩阵G，并在MNE-Suite中实现。脑磁图和脑电传感器相对于头部的位置取自一个同时进行的脑磁图/脑电记录。
反演模拟
模拟皮质来源
我们首先为每个皮质分割模拟了50000个样本的独立时间序列。我们接下来模拟了一个组间真实交互作用作为两个视觉区域之间的相关性(方程式(1) - (4)；其解剖位置见图6)。然后通过对这些分割时间序列进行正向建模，模拟脑电/脑磁图传感器数据，获得传感器时间序列。随后对传感器时间序列进行逆建模，获得重构的8196个源时间序列，然后利用稀疏加权折叠算子将其折叠成400个部分，以获得最佳建模精度。
3.结果
为了说明artificial和spurious相关的概念，我们研究了在真实相位和振幅相关的可变强度下，可变线性信号混合如何影响相位和振幅相关的测量。我们的目的是：(1)说明，由线性混合产生的spurious相关将被交互测量检测到，假定交互测量对线性混合不敏感；(2)描述相位和振幅相关测量的解释如何被线性混合和真实相互作用的相位之间的相互作用所混淆。
锁相值在信号混合存在时产生假正相关
锁相值(PLV)是测量两个时间序列之间相位一致性的常用方法。PLV与频域相干性和相位相干性一样，对脑磁图和脑电记录中源信号的线性混合非常敏感。一个众所周知的例子是，一个单一的神经元源(例如，皮质电流偶极子)会产生强大和广泛的通道到通道的关联。图1A-C说明了信号混合对PLV的影响。我们首先模拟了两个相位耦合的信号，两个相位耦合的相位滞后为54度(标准的相位滞后0.3，见图1A，m=0)的信号，量化了它们的相位差分布，在模拟的相位滞后处达到了预期的峰值(图1B，绿色)。这些时间序列的线性混合(混合参数m=0.4，见式(5)，图1A下半部分)对相位差分布有两个影响：它变得更窄，即观察到x和y的相位差更一致，峰值向零偏移(图1B)。这些效应分别反映在复值平均相位差向量的幅值和相位的变化上(图1C)。图1D-G说明了信号扩散对连接中估计的影响，并说明了我们定义的artificial连接和spurious连接之间的区别。我们在13 x13网格上模拟了具有定义良好的点扩散（point-spread）特征(如公式(7)所定义)的源重建数据，并计算了重建源之间的所有成对相互作用。图1D-G中的青色和红色轮廓指定了位于这些区域中心的两个源的点扩散。信号混合后，重建信号之间相互作用的估计强度由信号源位置边缘的灰度值反映。混合之前，两个源的活动(图1D中央节点的青色和红色区域)为非零相位滞后耦合，耦合强度为c。图1D-E显示了当c为0时估计的PLV和iPLV，即不相关。源混合后，PLV(图1D)显示出较强的局部artificial相互作用，这在iPLV中不可见(图1E)。这些假阳性、artificial连接是由信号混合直接引起的，并且有以零延迟为中心的单峰相位差分布。图1F-G显示了一个模拟，在青色和红色区域的中心源之间引入了真实的相位相关(c=0.4)。这种真正的耦合仍然会导致PLV中局部artificial相互作用(图1F)，而iPLV中消除了这种相互作用(图1G)。更重要的是，除了揭示真正的相互作用(1F和1G中的绿线)，在使用PLV和iPLV时还存在很多幽灵连接。
图1 PLV和iPLV测量相位相关的强度，但由于信号混合而产生偏差。
A)耦合(c=0.4)实值信号x(t)和y(t)及其相位x(t)和y(t)在没有(m=0)和存在(m=0.4)线性混合的情况下的样子。
B)相位差ϕxy有(m=0.4)线性混合与没有(m=0)线性混合的分布情况。真实相位差(ϕxy)=-0.3。
C)B中向量的分布解释。左：没有混合，右：有混合。增大线性混合会使得相位差分布向ϕxy=0偏移，即增大PLV而减小iPLV。
D)在混合区域内，即使没有真正的相关性，混合也会导致假阳性的出现。将169个不耦合(c=0)源(黑点)置于13 x13网格中，并选择两个感兴趣源(青色和红色区域的中心)的20个最强的PLV边进行可视化研究。青色和红色的梯度表示混合强度。
E)对D中相同数据的iPLV分析表明，iPLV没有发现artificial相互作用。
F)当存在真实相互作用(c=0.9)时，在不同的混合区域之间，真实的相位相关被镜像成假阳性spurious相关。注意，检测到的最强的边是artificial。
G) iPLV未发现artificial连接，但它检测到类似于PLV的幽灵连接。由于任意两个源在不同的混合区域部分保留了中心源的非零相位差，因此会产生spurious相关。
线性混合不敏感锁相测量不能消除spurious相关
复数PLV的虚部（iPLV，图1C）也可以显示两个时间序列的一致性，就像它的频域同系物，虚部相干（iCOH），它对线性混合（有着零相位滞后并反映在复数的相互作用测量的实部）的直接影响是不敏感的。iPLV对瞬时线性混合的不敏感性在网格源模拟中很明显，在没有真正的相位滞后耦合的情况下，没有检测到显著的相关性(图1E)。在存在真实相位相关(如图1F所示)的情况下，iPLV可以正确识别这种相关(图1G)。然而，像PLV一样，iPLV也发现了密集的spurious相关（即真实连接附近的幽灵连接）。因此，即使iPLV正确地拒绝了区域内的信号混合效应，它对spurious相关和PLV一样敏感。总的来说，在信号扩散存在的情况下，任何估计受线性混合影响的相位耦合的双变量测量都将产生artificial和spurious的假阳性观测结果，而对瞬时混合不敏感的测量不会检测到artificial相关性，但它们会产生幽灵相互作用，即：真相互作用附近的假阳性连接(图1g)。
相关系数产生artificial和spurious的幅度相关
图2显示了信号扩散对幅度相关方法的影响。我们模拟了两个幅值耦合信号，计算了信号混合前后的幅值包络之间的相关系数(CC)。正如预期的那样，信号混合增加了振幅包络线之间的相似性(图2A)，增强了CC(图2B)。在源-网格分析中，当真实相关性不存在时，随机源信号的混合产生区域约束的artificial振幅相关性(图2C)，与PLV的结果完全相同(见图1 D)。同样，除了artificial相关之外，耦合区域之间的真实相关还伴随着长范围的spurious CC(图2E)。因此，CC（相关系数），类似于PLV，在存在信号混合的情况下，产生了artificial和spurious幅度相关。
正交化的相关系数产生了spurious振幅相关对两个实值信号x(t)和y(t)在估计幅值包络线及其相关性之前进行正交化，即去除线性相关性，就排除了线性混合对相关估计的贡献。与CC类似，正交化CC (oCC)也用于识别两个耦合模拟信号之间的相关性。信号y相对于x进行线性混合和正交化后，Ay与Ax之间的oCC小于CC，但仍大于混合前的oCC(图2B)。在网格模型模拟中，oCC对artificial振幅相关性不敏感。随机的源时间过程的混合不会导致任何源之间的显著oCC(图2D)。然而，当一个真实的幅值相关存在时，它被镜像到估计的oCC交互矩阵中的多个FP spurious相关中，这显示为同步图中广泛的幽灵连接(图2)。因此，用oCC估计的幅度相关与iPLV识别的相位相关具有相同的缺点。
图2类似于相位相关的估计，振幅相关的测量CC和oCC也会被信号混合所破坏。在图2中，A)耦合(c=0.4)实值信号x(t)和y(t)及其振幅Ax(t)和Ay(t)在没有(m=0)和存在(m=0.4)线性信号混合的情况下。真实的振幅相关性被线性混合人为地放大了。B)有和没有线性混合时的Ax(t)和Ay(t)值对CC的估计(左；每个点代表一个样本)和Ax(t)和正交化的Ay(t)值用于oCC估计。C)与PLV类似，CC也被线性混合所影响(如图1 D所示的可视化和仿真)。D) oCC对artificial相关性不敏感，类似于iPLV (C中的数据)。E)真正的相关相互作用被CC相互作用的幽灵连接包围。检测到的最强边是artificial。F) oCC忽略了artificial相关性，如D。然而，正交化并没有解决幽灵连接的问题：oCC检测的spurious相关类似于CC(数据如E)。
PLV和iPLV对信号混合和相位差具有不同敏感性
接下来，我们评估了在真实相位耦合和相位差不同的情况下，线性混合对PLV和iPLV估计的影响(图3)。我们模拟了两个信号x(t)和y(t)，并参数化地改变它们的相位耦合(cθ=0…1；方程式(3)和(4))、相位差(ϕxy=-π…π)和线性混合(m=0…0.6；方程式(5)和(6))。对于这些参数的每一个组合，我们计算了PLV和iPLV。图3A显示了不同线性混合量下实际相位耦合量对估计的PLV的影响，保持相位差固定在0.3。图3C显示了估计的PLV作为相位差的函数，给定的固定数量的实际相位耦合为0.4。两个面板都显示出耦合强度和相位差与估计的PLV之间的强的非线性依赖关系，而估计的PLV本身依赖于线性混合量。特别是在低相位差时，PLV显示出正偏移，随着信号混合强度的增加而增加。这个观察可以用一个事实来进行解释，零相位滞后线性混合估计的PLV与真正的耦合在小相位差时协同工作，而当真正耦合的相位差远离0时，它有“抵消”作用。此外，这种效应在真正耦合的较高值时饱和，因为根据定义，PLV的最大值为1。对于同一组仿真，图3B和D显示了iPLV。与PLV相比，线性混合降低了所有cθ的估计iPLV，固定的相位差为0.3π，对于较大的cθ值，线性混合的效果最强(图3B)。增加信号混合会降低iPLV，因为随着混合的增加，相位差分布向零偏移(图1B)。
从代数上讲，PLV (式(8))与平均相位差ϕxy无关。然而，在存在线性混合时，估计的PLV依赖于ϕxy(图3C)。ϕxy对估计的PLV的偏差可以是正的也可以是负的：对于较小的相位差(ϕxy<π/2，即90°)，因为在这样的机制下，相互作用和混合效应相加。因此，当ϕxy接近π时，对于接近“反相”窄带同步，且x(t)和y(t)具有相反的极性时，偏差为负。这种情况对于iPLV也有很大的不同，从其定义(式(9))可以看出，对于ϕxy=0和π来说，iPLV的值为0。
综合起来，iPLV不像PLV那样因信号混合而产生正偏，尽管它的缺点是无法检测到接近于零的真实同步或反相位滞后。这两个相位相关测量的特性导致了一个有趣的最坏情况，即相位同步伴随着强烈的信号混合和iPLV=0。那么PLV几乎可以有任何值，这取决于实际的cθ以及ϕxy=0或π。
图3 PLV和iPLV受相位耦合强度cθ，相位差nϕxy和线性混合m影响。相位耦合和线性信号混合(m=0(蓝色)，0.1(绿色)，0.2(红色)，0.3(紫色)，0.4(青色)，0.6(橙色))。在图3中， A) PLV作为cθ与m之间的函数，ϕxy=-0.3。在cθ=0.4处可以看到C和D中使用的耦合强度。 B)信号之间iPLV作为cθ和m的函数。 C)当cθ设为0.4时，PLV作为nϕxy的函数。当信号混合较强时，相位差对PLV的影响较大。ϕxy= -0.3表示A和B中使用的nϕxy。 D) iPLV的强度高度依赖于相位差，且偏向于大相位差；ϕxy=0或ϕxy=±π则iPLV没有这些情况。
CC和oCC受信号混合和相位效应的影响而有偏移
在我们的网格模拟中，CC和oCC的行为几乎与PLV和iPLV的行为相同。我们接下来看他们的相似之处是否延伸到相位效应。由于CC和oCC被认为是量化振幅包络之间的相关性，且振幅与相位无关，因此在振幅相关性研究中不常考虑相位效应。我们首先模拟了两个信号x(t)和y(t)，并参数化地变化它们的振幅耦合(cA=0…1；方程式(1)和(2))、相位差(ϕxy=-π…π)和线性混合(m=0…0.6；方程式(5)和(6))。然后我们计算每个参数组合的CC和oCC。在没有任何并发相位相关的情况下，信号混合如预期的那样在CC上引入一个正偏移，特别是在cA从低到中等值(图4A)。信号混合对oCC的影响是不同的，这与iPLV的结果非常相似(图3B)：对于高cA值，信号混合显著降低了oCC(图4B)。有趣的是，引入真正的相位相关(cθ=0.4)会对估计的CC和oCC产生相位不同的依赖效应，信号混合的影响是可变的(图4C和D)。将直线与相同颜色的曲线相比较(表示存在相位耦合)，信号混合后，当相位差较小时，估计的CC增加；当信号接近反相位时，估计的CC减少，即ϕxy=±π(图4C)。这是因为在小的相位差下的相位相关导致x(t)和y(t)的峰对齐。现在，如果Ax和Ay实际上是相关的，那么线性混合有效地“放大”了这种相关性，因为高峰与高峰的匹配比低峰更加匹配(而低峰与低峰的匹配要高于与高峰的匹配)。对于估计的oCC，实际相位耦合的存在以非线性和相位差相关的方式影响估计，这是正交化过程的结果(见式(11)和(12))，在计算幅值相关之前，回归掉信号x(t)对y(t)的实值贡献(式(11))，或者明确地只使用信号x和y之间交叉项的虚部(对一个信号进行幅值归一化后)。无论哪种方法，复数信号的实/虚部混合了相位信息和幅度信息。相位差在不同观测值之间均匀分布的偏差(即相位耦合的存在)，将以一种重要的方式影响正交化过程，尽管事实是连续地仅使用振幅项来计算相关性。我们的模拟表明，相位相关确实对oCC有影响。在存在相位相关和线性混合的情况下，当平均相位差接近0时，估计的oCC会减小(图4D)。当xy逼近π/2时，估计的oCC被放大。这些现象可以从正交化的性质中理解，即一个信号的正交化振幅是通过将复值的相位幅值向量投影到虚轴上，然后与另一个信号的相位旋转得到的。由于单个观测相位幅值向量向虚轴旋转的一致性，因此，跨观测的一致相位关系(相位耦合)将放大估计的相关，从而增加了空间泄漏振幅的贡献。相位关系在0左右的一致性将导致向量旋转在虚轴投影之前始终不存在，在取虚轴投影时，任何空间泄漏的振幅分量都会丢失。换句话说，对于高度相似的时间序列，产生的正交化信号几乎可以忽略，导致包络相关值很小。另一方面，当x(t)和y(t)的相位差大部分在±π/2时，即使存在信号混合引起的相关性，也认为它们已经是正交的，几乎不受正交化过程影响。
图4 CC和oCC是幅值耦合强度cA、相距值ϕxy和线性混合m的函数。模拟了幅值和相位耦合强度不同的两个信号(cθ)，并进行了线性混合。A)在没有相位相关(cθ=0，nϕxy=0)的情况下，信号之间的CC作为cA和m的函数。B)信号之间的oCC是cA和m的函数。C) CC之间的信号作为nϕxy的相位耦合函数，时为cθ=0.4。水平线显示在cθ=0处获得的平均CC。开圆标记A和B中使用的ϕxy=0和cθ=0。D)信号之间的oCC作为nϕxy的函数，当cθ=0.4。请注意，当除振幅耦合外还存在相位耦合时，CC和oCC都受nϕxy的影响，但方式不同。因此，对于一定范围的相位滞后值的ϕxy，其振幅相关估计会受到并发相位耦合存在的显著影响。为了得到cA，cθ和ϕxy之间的相互作用的更完整的图像，我们对大部分参数空间以及基于回归和虚拟投影的正交化方法的这些模拟进行了扩展(附图S1和S2)。在存在和不存在线性混合的情况下，两种方法受到真正的神经元相位相关的影响大致相等。因此，这些发现表明，当存在真实的振幅相关时，oCC在没有任何真实振幅相关的情况下产生了假阳性的振幅相关观测(见图S1-S2，cA=0和cθ很高)。
加权相位滞后指数(wPLI)估计的相位耦合不受混合的影响
wPLI估计两个信号之间的相位超前和滞后是非等概率的程度，并通过交叉谱虚部分量的大小来衡量观测结果。与iPLV观察到的不同，线性混合不会影响wPLI在耦合强度测试范围内（图5A）或在真实相关的不同相位差范围内的估计，cθ=0.4（图5B）。总的来说，wPLI估计不像iPLV估计那样受到混合的影响，但是由于测量值的相差依赖性和它无法检测真实的接近零或反相位滞后的相位同步，在总体效用上仍然折衷。此外，wPLI只对3个以下的源的混合不敏感。
图5 A)线性混合会使wPLI估计正偏移，但混合的数量似乎并不能像iPLV那样区分wPLI估计(灰线，参见图3B)。B)当存在真实的相位相互作用时(cθ=0.4)，在任何测试相位滞后(nϕxy)时，混合不会使wPLI估计产生偏差。
在真实模拟中所有的线性混合不敏感的相互作用测量产生广泛分布的spurious同步
为了证明spurious同步在真实脑磁图/脑电图设置中的效果，我们使用基于单个MR图像和真实脑磁图/脑电图测量几何的真实模型进行了仿真。除了位于左右视觉区域的两个高度相关的源外，我们模拟了整个皮层的独立时间序列。经过虚拟的MEG/EEG实验，即对模拟的时间序列进行正向和反向建模，我们估计了所有人之间的连通性，并在一个扁平的皮质地图上显示了同步图中spurious相位相关的程度和cross-talk的大小(右栏，图6)。所有测试的交互指标，iPLV，wPLI和oCC都产生了大量的幽灵连接(灰色)，这些幽灵连接的信号与两个真正连接的信号混合在一起。通过对正向和反向模型滤波噪声对所有皮层的PLV估计，测量所有区域间的cross-talk。为了提供另一个比两个视觉源更遥远的真实源，我们进行了类似的分析，其中模拟了额中回和顶叶下回之间的真实交互作用(图S3A)。这一分析揭示了一个定性相同的结果，即围绕着真实连接的幽灵连接。这些真实的模拟结果表明，幽灵连接在脑磁图源空间连接分析中是一个切实的问题，涉及到皮层表面的显著距离。重要的是，这个问题不能通过选择一个粗糙的分割分辨率来缓解，因为在任何情况下相邻的皮层都会表达混合。为了说明这一点，我们显示了顶叶和额叶与其周围的68个分区之间的连接（Desikan-Killiany分区法），Destrieux分区法（148，200，400个区），以及皮层源模型的源偶极子（6400个源，图S3B）。在所有分辨率下都可以看到相似空间范围的显著混合。
图6左：混合效应示意图，用部分到部分的进行量化，模拟时间序列数据在一个受试者的大脑3D模型上。在平坦的皮质地图上的颜色梯度显示了模拟部分混合的强度。红色：左枕部极点混合。青色：右侧极。右：模拟左右极波间振幅和相位耦合，其余皮质部分时间序列不相关。利用oCC、iPLV和wPLI对模拟时间序列进行了正、逆建模和估计。最强的60条边被覆盖在平坦的皮层图上。oCC图采用时间序列进行模拟，cA =0.9，cθ=0。iPLV和wPLI图使用cA=0，c=0.9，nϕxy=0.5模拟时间序列。
图S3
4.讨论
近年来，忽略零相位滞后交互作用的连接被开发出来，以保护交互作用估计不受基础信号线性混合的膨胀和假阳性结果的影响，这是脑磁图和脑电图研究中不可避免的现象。在这项研究中，我们质疑了经常出现的书面声明：即在真实交互作用的存在下，此类耦合测量(如iPLV、wPLI和oCC)实际上对假阳性检测免疫。虽然这些测量可能会由于忽略真实的近零相位相互作用而过于保守，但我们在这里表明，它们也会由于信号扩散而产生假阳性相互作用。这是因为在真正的非零相位相互作用附近的扩散会导致spurious的幽灵相互作用，在任何二元相互作用测量中都会出现假阳性。我们的模拟表明，正交振幅相关系数并不独立于并发相位耦合，这表明进一步的解释存在挑战。事实上，它们受到真实相位耦合和线性混合以相位差相关方式存在的影响并不小，而且可能产生假阳性和阴性结果。我们的模拟说明了容积传导或场扩展对振幅-振幅和相-相耦合的标准测量的预期效果：在存在线性混合的情况下，CC和PLV估计产生了具有真实相互作用的源的artificial膨胀耦合估计。值得注意的是，即使两个源时间序列不相关，这种现象也会导致纯粹的artificial耦合。然而，在真实相互作用存在的情况下，信号扩散在真实相互作用源附近的不相关源之间也产生了幽灵相互作用。此外，我们还证明了信号扩散以不同的方式影响不同的交互估计。值得注意的是，线性混合的存在导致估计的PLV和CC的膨胀，但在使用iPLV或oCC时，会低估真正的耦合。这是一个重要的观察结果，因为它挑战了一个广泛支持的主张，即artificial相互作用不敏感耦合指标的解释不受线性混合的影响，尽管wPLI是一个重要的例外。此外，我们还证明了信号混合对PLV和iPLV估计的影响取决于真实耦合的相位差。因此，在对比条件之间耦合强度没有变化的情况下，相位差的变化将以信号混合相关的方式出现耦合强度的假阳性变化。此外，虽然wPLI在这里与信号混合无关，但它仍然很大程度上依赖于相位差，因此也会被混淆。作为一个主要的方法论发现，我们观察到，相位耦合及其相位差也影响了振荡之间振幅相关性的CC和oCC估计。这些结果表明，信号之间的相位耦合会影响幅度耦合的估计，并且随着线性混合量的增加，这种影响会被放大。这严重限制了纯相位耦合和纯振幅耦合现象的区分，更普遍地限制了这种测量的可单独解释性。总之，我们的模拟，包括真实的MEG/EEG，说明了两个需要承认的主要问题。首先，我们表明，使用不检测零相位耦合的测量并不能保证不出现假阳性。众所周知，这些方法确实不受线性混合造成的artificial耦合的影响，但它们仍然容易检测到幽灵连接，即出现在真实相互作用附近的假阳性相互作用。这些“二阶假阳性”是由于在源分区的所有分辨率下都保持的源估计之间不可避免的cross-talk造成的。值得注意的是，cross-talk函数中的空间结构通常不像兴趣源的距离函数那样平滑。因此，幽灵相互作用可能会在远离主要交互源的位置以不连续的模式出现。cross-talk函数的确切形式也是特定逆解的一个性质，但它普遍导致源的数量之间的线性混合，因此幽灵相互作用问题定性地与所有源重建方法相关。其次，通过显示相位相关对振幅相关测量的影响与不同数量的线性混合，我们证明了对相位和振幅相互作用的可分离性的限制。在最坏的情况下，例如，在π/2相位滞后附近的线性混合和强相位耦合将导致估计的oCC值很大，而完全没有真正的振幅相关性。这是该方法可能产生的一种极端误报情况。相反，通过信噪比对相位估计精度的影响，相位相关性也会受到幅值动力学和相关性的影响。我们认为上述局限性对脑电和脑磁图场具有重要意义。我们的结果证实了最近提出的聚焦于非零相位相互作用的耦合方法的附加价值。然而，它们也揭示了一些被低估或几乎没有被考虑到的限制。通过调节影响所采用方法的所有主要参数，研究了耦合估计的行为。虽然我们没有测试加噪声的影响，但我们的主要发现预计在存在噪声的情况下保持相同（不敢苟同）。此外，报告的局限性都适用于自发（spontaneous）和诱发（evoked）数据，有和没有对比条件的情况。所有形式的交叉频率或其他非线性耦合，虽然本身不受artificial交互效应的影响，但也同样会受到幽灵耦合效应的影响。 从oCC和iPLV方法显示的主要限制是这些方法也存在幽灵连接，主要存在于真正的连接附近，有人可能会认为，这个问题可能得到解决，选择连接耦合强度最高的边，使用聚类方法，或者通过空间非均匀平滑来接受和利用它们的存在。关于最强边的局部选择，应该注意最强或统计上最显著的交互作用不一定对应真正的交互作用。一个简单的理论上的例子是存在两对真正的(类似的)交互源的情况。在每个相互作用的源对的各个节点之间的源估计会受到来自相互作用节点的cross-talk的影响，从而导致幽灵连接，其振幅和统计鲁棒性可能超过它周围真实的交互。一般来说，不能保证真正的交互比幽灵连接表现出更强的耦合强度或显示更高的统计意义。为了使这个研究具有前瞻性和建设性，探索从我们的观察中产生的潜在推荐和建议是重要的。第一个建议是，当报告MEG/EEG连接结果时，应该理解并承认源重建和耦合方法的局限性。应避免使用对瞬时耦合不敏感的方法来排除假阳性的这种说法。同样地，必须从有限的几个感兴趣的区域的分析转移到完整的源空间交互映射，以避免神经解剖学上对耦合源的错误解释。对基于种子的方法的限制可能意味着，人们可能会将解释集中在检测到的交互上，但不会注意到其附近存在的潜在耦合，或者将幽灵交互误认为真正的交互。在理论上，相邻的连接可能包含真正的交互源对，而基于种子的方法显示的连接可能只是真正交互的幽灵。此外，一般建议也探讨相位耦合，即使主要兴趣在于评估振幅耦合。我们已经证明，如果存在强相位相关，线性混合会导致错误的幅度相关估计。因此，系统地评估相位和振幅耦合可能在解释研究结果时非常有用。最终，利用脑磁图(MEG)或脑电图(EEG)来描述交互作用的理想方法受到了我们对神经元交互作用真实机制的认识的限制。我们能做的最好的事情就是用一种或几种方法来估计大脑的相互作用，而我们对这些方法的优缺点有了全面的了解。我们需要明确认识到我们选择使用的连接测量的局限性，并讨论对数据解释的潜在影响。也有新的分析可能性，如使用多元校正和超边捆绑（hyper-edge bundling）的方法，缓解幽灵连接的问题，但每种方法都有其局限性。除了敲响警钟，目前的研究旨在通过概述潜在的解释陷阱和推广一些良好实践标准，帮助改进脑电和脑电源连通性分析的实际效果。
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