Nature子刊：大脑在局部区域的结构-功能耦合的遗传度与个体差异

白质结构连接支持了功能激活或功能连接的底层基础。结构和功能连接分布之间的关系，被称为SC-FC耦合，目前已经在全脑、全连接组水平上进行了研究，但很少有研究在区域尺度上研究这种关系。在本文中使用来自人类连接组计划的扩散加权MRI和静息态功能MRI数据量化了健康年轻成人在局部脑区水平的SC-FC耦合，并研究了SC-FC耦合是否可遗传以及SC-FC耦合的个体差异。

研究发现，SC-FC耦合强度在不同的脑区差异很大，但在高度结构连接的视觉和皮层下区域最强。本文的结果还发现了基于年龄、性别和综合认知得分的个体间区域差异，并且SC-FC耦合在某些网络中具有高度的遗传度。这些结果表明，区域结构-功能耦合是脑组织的一种特殊特征，可能受遗传因素的影响。本文发表在NATURE COMMUNICATIONS杂志。

引言

解剖学和生理学如何联系的问题是生物学中的基本问题之一，特别是在神经科学中，对形态和功能的研究是这一基本问题有效解决的方案。在过去的几十年里，MRI的发明使得对人类群体中的全脑、解剖(白质)和生理(功能共激活)脑网络的活体研究成为可能。分析多模式连接网络的研究已经达成共识，即在某种程度上，大脑的解剖结构连接组(SC)和生理功能连接组(FC)之间存在对齐。最近的工作集中于实现计算模型，包括神经质量模型、网络扩散模型、图论或统计方法，这些模型在健康和患病人群中形式化地描述SC和FC之间的全局关系。联合结构-功能连接组建模的一些主要目标是了解神元经群如何通过SC骨架(backbone)进行通讯，功能激活如何通过结构连接组传播，提高噪声连接性测量的准确性，识别特定功能的子网络，从另一个模态预测一种模态，或确定损伤后恢复的多模态机制。虽然有用，但这些建模方法本质上是全局性的，忽略了结构-功能关系中的区域变异性，到目前为止，这些区域变异性还没有在成年人群中得到充分的量化。最近将连接组属性映射到认知能力的研究集中于单独使用FC或SC，或者将两者连结在一起来揭示大脑与行为的关系。最近的一些研究已经确定了全局的、全脑的SC-FC相关性与认知能力或意识状态之间的关系。其中一篇论文表明，在患有认知障碍的老年人中，更强的全局SC-FC相关性与更差的认知功能有关。另一项研究表明，意识迹象较少的意识障碍患者在与SC最相似的动态FC状态中停留时间更长。研究还表明，在麻醉的猴子中，SC-FC的相似性随着意识水平的提高而降低，同样，在人类中，从深度睡眠到清醒也是如此。在重度颅脑损伤和轻度创伤性脑损伤中的两项研究表明，增加的SC和FC之间的“距离”与损伤后更好的恢复有关。这些研究都表明，SC和FC的耦合较弱与更好的认知表现和觉知/意识(awareness/consciousness)的增加有关。然而，相比之下，最近的一项研究表明，认知灵活性的增加与FC和SC的对齐增加有关。因此，SC-FC耦合如何与各种认知功能、觉知(awareness)或其他大脑状态相关，可能会随着所讨论的行为测量和人群的不同而不同。与其他方面的研究相比，探讨SC和FC之间的关系强度如何随着年龄和性别而变化的研究较少。一项在少数被试(N=14，18个月至18岁)中进行的研究表明，年龄的增长与SC和FC之间更高的全局相关性有很强的关系(r=0.74，p<0.05)。在迄今为数不多的区域SC-FC耦合研究中，Baum等人研究了大量发育中的被试(N = 727，8岁−23岁)，发现年龄与SC-FC耦合的关系在不同的脑区间存在差异，有些区域呈正相关，少数区域呈负相关。此外，他们的结果还表明，喙外侧前额叶皮层(rostro-lateral prefrontal cortex)中SC-FC耦合的增强与执行功能的发育特定相关联。另一种区域SC-FC耦合分析了大约100名年轻成人的数据，结果表明，总体来说，区域SC-FC耦合在女性中比男性更强，并且SC-FC耦合与认知成绩存在性别特异性相关。

最近的几篇论文已经揭示了大脑的FC和白质微观结构可遗传的不同程度，是用扩散MRI汇总统计数据(如分数各向异性和平均扩散率)测量的。很少有研究探索SC网络的遗传度；然而，最近的一些初步工作调查了发育队列中基因共表达、单核苷酸多态性(SNPs)、FC和SC之间的关系。特别是，这项最近的工作表明，基因共表达和SNPs与FC的相关性一直比SC更强，而且大脑的FC结构可能是整个发育群体中遗传差异和认知差异之间的中介因素。然而，这些研究都没有调查区域SC-FC耦合的遗传度。

这些关于全局、全脑SC-FC相关性的研究，虽然信息丰富，但在很大程度上忽略了SC-FC耦合的区域变异性，而SC-FC的区域变异性可能提供了解剖学和生理学如何随年龄、性别、遗传学和认知能力变化的更详细的图景。到目前为止，只有两项研究对区域SC-FC耦合进行了研究。第一个研究在青少年人群中使用了基于任务的FC，关注的是大脑皮层，没有评估遗传度或性别差异，而第二个使用的数据来自中等规模的年轻成人样本，没有考虑小脑，也没有调查SC-FC耦合的遗传度。在这项工作中，作者们量化了一组年轻成人静息态下SC-FC耦合的皮层、皮层下和小脑地形图，验证了它的复现性，并量化了它与年龄、性别和认知的关系。此外，由于HCP数据的性质，本研究还能够使用亲属关系数据评估区域SC-FC耦合的遗传度模式。在区域水平上准确量化大脑的结构和功能网络之间的关系是非常必要的，这样本研究才能理解相互作用的大脑回路是如何引起认知和行为的，以及这些关系如何随着年龄、性别、认知和遗传而变化。

研究方法

数据描述

本研究的数据来自公开的HCP数据库，其中包含高分辨率、预处理的解剖、扩散和静息功能MRI数据。所有被试均经HCP获得知情同意。本研究的数据使用得到了HCP的批准，并遵守研究人类参与者的所有相关道德法规。具体地说，本研究使用WU-Minn HCP最小处理的S1200版本，其中包括1113名年轻健康成人(年龄22到37岁)的高分辨率3T磁共振扫描、人口统计学、行为和认知得分。

对于图2所示的SC-FC耦合结果，本研究使用了420名无关被试的子集，这些被试进行了全部四次fMRI扫描和一次完整的dMRI扫描。HCP组41例在首次扫描约6个月后进行第二次MRI扫描(重测)。重复(样本外)分析(replication (out-of-sample) analysis)使用了另一个子集的346名无关的HCP被试 (年龄，28.78±3.8岁；148名男性和198名女性)，与最初的420名无关的被试不同。

应该注意的是，虽然每组被试中没有亲属，但这两组被试之间可能存在一些家系关系，这可能会导致对样本外信度的高估。在对于图4所示的GLM分析，本研究从420名具有综合认知总分(年龄28.69±3.69岁；男性213名，女性202名)的无关集合中选取了415名被试。对于图5所示的遗传度分析，本研究分析了来自425个不同家系的941名被试(年龄28.67±3.70岁；男性441名，女性500名)。在这组941名被试中，有116对同卵双胞胎，61对异卵双胞胎，455个全同胞和132个单胞胎(没有兄弟姐妹的单胎个体)，这些被试都进行了四次fMRI扫描和一次dMRI扫描。

结构连接组的构建

HCP数据集的被试在圣路易斯华盛顿大学定制的西门子3T“Connectome Skyra”上进行扫描。HCP扩散数据(1.25mm各向同性体素，TR/TE=5520/89.5ms，3x多波段加速，b=1000,2000,3000，90个方向/壳，用左右和右左相位编码采集)首先由HCP进行最小程度的预处理，以校正运动、EPI和涡流失真，并配准到每个被试的T1解剖扫描。在MRtrix3中计算了一个多壳、多组织约束球面反卷积(CSD)模型来估计纤维取向分布函数。本研究使用一种概率(iFOD2)、解剖学约束(ACT)的纤维追踪算法，为每个被试创建包含500万条流线的独立的、全脑的纤维图。为了更好地使全脑纤维图与观察数据的扩散特性相匹配，本研究还计算了流线权重，这些权重旨在减少纤维追踪成像数据中的已知偏差(SIFT2)。最后，使用这些纤维图来估计CC400图谱的SC权重。任意两个区域之间的SC是连接这些区域的流线的SIFT2加权和除以这些区域的灰质容积之和。结果是每个被试的ROI-容积归一化的成对SC矩阵。

功能连接组的构建

共4次梯度回波EPI静息态fMRI扫描(2.0mm各向同性体素，TR/TE=720/33.1ms，8x多波段加速，FoV = 208×180mm2，FA=52°，72层)，每次~15min，第一个session和第二个session各有两个runs，每个session均包括右左和左右相位编码。每个run有1,200个volumes，每个被试总共有4,800个volumes (1200 volumes × 4 runs)。HCP对数据进行了最小化预处理和ICA+FIX去噪。对于每个时间序列，使用一种改编自CONN Toolbox中的伪影检测工具(ART)的方法来识别运动和全局信号离群值时间点。在后续处理和分析过程中，对那些运动过大以及全脑信号离群点进行标记，不纳入任分析之中，并将每次扫描的前10个volumes剔除。其他噪声回归量包括头动、线性趋势、6个运动参数及其导数、平方和平方导数(24个运动回归变量)，以及10个解剖学CompCor(ACompCor)回归变量，以减少与白质和CSF相关的信号的贡献(每个回归变量5个主成分，使用一个2 mm的FreeSurfer衍生的掩膜(FreeSurfer-derived masks eroded by 2mm))。 每个人在扫描仪中的运动通过对四次fMRI扫描中每一次的总逐帧位移(overall frame-wise displacement)进行平均来量化。使用CC400图谱中每个区域对的平均时间序列之间的皮尔森相关计算FC矩阵Σ，得到每个被试的四个FC矩阵。在除遗传度外的所有分析中，四个FC矩阵被平均在一起。遗传度分析独立地使用个体的四次扫描，以将测量之间的变异性纳入其遗传度的估计中。

SC-FC耦合的计算

SC-FC耦合是通过计算SC矩阵的一行与FC矩阵的对应行(不包括自连接)之间的Spearman秩相关来构造的。分析中该步骤的结果是，对于每个个体，长度为392的向量表示图谱中392个区域中的每一个的区域的SC-FC耦合强度或结构-功能对齐。本研究选择非参数Spearman秩相关来量化一个区域与大脑其他部分的结构和功能连接模式的相似性，因为它是一种简单和容易解释的度量，重要的是，它适应了SC中条目的非高斯性。此外，本研究希望将在年轻成人中发现的结果与之前在青少年中使用类似方法的结果进行比较，该研究使用了Spearman秩相关来量化SC-FC耦合。为了评估网络间和网络内耦合与全脑耦合之间的关联，本研究分别计算了每个区域的网络间和网络内SC-FC耦合，如下所示。每个区域的网络内SC-FC耦合是该区域与同一网络中的其他区域之间的结构和功能连接的Spearman相关；网络间SC-FC耦合是相同的计算，但在该区域和它所属网络之外的区域之间。为了将这两个特定于网络的测量与全脑SC-FC耦合进行比较，本研究计算了测量之间的皮尔森相关；p值用置换试验计算，重采样10,000次。本研究还进行了几项辅助分析，以验证本研究的SC-FC耦合结果对数据处理、图谱定义和计算SC-FC耦合方法的选择的稳健性。为了用功能定义的CC400图谱来验证主要发现，本研究还使用了解剖学上从FreeSurfer获得的191个区域图谱，其中148个皮层区域来自Destrieux ，16个皮层下区域来自FreeSurfer’s aseg volume，27个小脑区域来自SUIT。本研究还包括了另外两个版本的FC：一个没有全局信号回归，另一个使用偏相关计算。众所周知，在纤维追踪成像算法中存在偏差，特别是在区域间距离的影响方面。因此，本研究也使用以区域对质心间的距离为协变量的偏Spearman秩来计算SC-FC耦合。最后，众所周知，纤维追踪成像算法低估了跨半球的连接；因此，本研究还计算了单个半球内的SC-FC耦合，以与全脑SC-FC耦合测量进行比较。

对统计测度的解读

本研究在每个图中构建了小提琴图，以展示不同度量在九个不同网络中的分布。每个分布的中位数用断续线表示，四分位数用点线表示；小提琴的形状代表底层数据。在网络中进行成对比较，每个图中的热图显示了比较网络水平值的未配对t统计量。使用BrainSMASH(具有自相关空间异质性的大脑替代地图)来量化t统计和相关性的显著性，该软件是为空间自相关大脑测量的统计测试而开发的。使用BrainSMASH计算所有p值(t检验或相关性)以生成1000个随机置换图，然后计算这些随机置换图与原始t统计量或相关性(单侧p值)的分布关系（即spintest，考虑了大脑空间自相关性的置换检验方法）。通过计算重测数据(test and retest visits)(N=41)中提取的三个度量之间以及从原始样本(N=420)和样本外总体(N=346)中提取的度量之间的皮尔森相关性来评估SC-FC耦合、SC节点强度和FC节点强度的信度。本研究还用Bland-Altman图对SC节点强度、FC节点强度和SC-FC耦合的信度进行了量化，给出了每个度量的LoA。平均差，也称为偏差，通过以下公式计算：

并且重测和样本外复制研究(replication studies)之间的LoA由差值的特定值的95%预测区间定义，其计算如下：

SC-FC耦合、年龄、性别和认知之间关系的量化

本研究假设有几个不同的协变量可能与SC-FC耦合有显著关系，即：年龄、性别、受教育年限、总认知评分、颅内容积(ICV)和扫描仪内头部运动。使用NIH工具箱中的测试来测量的总认知分数，它是晶体分数(包括图片词汇和阅读识别的测量)和流体分数(包括维度变化卡片分类、侧抑制控制和注意、图片序列记忆、列表排序和模式比较的测量)的平均值。为了计算每个被试的扫描仪内头部运动，本研究平均了fMRI时间序列中每个volume的逐帧位移，然后取了四次fMRI扫描的平均值。最后，使用广义线性模型(GLM)方法，本研究评估了SC-FC耦合与扫描仪内运动、人口统计学和认知分数以及四个交互项(年龄*认知分数、性别*认知分数、教育年限*认知分数和ICV*运动)之间的区域关联。本研究在GLM中包含的四个交互项是那些本研究假设可能具有不可忽略的交互作用的变量对。

其中yk是对于区域k = 1, 2, . . . 392的长为n（被试数量）的SC-FC耦合，β0是截距，βi是每个协变量xi的系数，也是长为n的向量。为了提高正态性，对SC-FC耦合值进行了Fisher r-to-z变换。所有回归系数的P值经过多重比较校正(FDR)，并在α=0.05水平上进行显著性分析。SC-FC耦合遗传度的量化LME（线性混合效应）模型的开发是为了将被试间和被试内的差异拆分开。这种LME方法最近被调整并应用于HCP数据，以量化相对于被试间成分的功能连接组指纹的遗传度，同时消除单个被试观察过程中个体内变化的影响。这种方法允许检查亲缘关系和表型相似性之间的关联，同时考虑到同胞(siblings)的共同环境。具体地说，本研究的计算如下内容：

最后，本研究可以将给定性状的非暂态遗传度定义为稳定的、非暂态的被试间变异的比例，这些变异可以由群体中的遗传变异解释为：

利用约束最大似然(ReML)算法得到方差分量

的无偏估计。本研究估计了区域SC-FC耦合的非暂态遗传度(每个被试四个测量值)，通过对行求和计算的SC节点强度，不包括对角线(每个被试一个测量值)，和通过对行的绝对值求和计算的FC节点强度，不包括对角线(每个被试四个测量值)。在计算遗传度之前，对SC-FC耦合、FC节点度和SC节点度进行了标准化。在每个遗传度模型中，年龄、性别和利手都被视为固定效应协变量；在SC-FC耦合遗传度模型中，SC节点强度和FC节点强度也被认为是固定效应协变量。最后，由于不同种族/族裔的遗传相似性模式可能存在差异，本研究使用白人、非西班牙裔个体的同质子集重新计算了各种测量的遗传度(N=645)。

结果

本研究首先展示了不相关的年轻成人的区域SC-FC耦合值，比较了全脑SC-FC耦合与网络间和网络内SC-FC耦合，并证明了这一测量方法的被试内和样本外的信度。然后，本研究绘制了全脑SC-FC耦合与年龄、性别和认知之间的区域关系图。最后，本研究论证了全脑SC-FC耦合的遗传度。本研究的数据由MRI、人口统计资料、认知和家系关系数据组成，这些数据来自一组941名年轻和健康的成年人，由人类连接组计划(HCP)采集。

图1：量化区域SC-FC耦合的计算过程使用CC400图谱将灰质划分为392个皮层和皮层下脑区。SC矩阵是基于概率纤维追踪构建的，目的是重建白质通路。FC矩阵表示功能激活随时间的相似性，通过将定义的区域对的平均BOLD时间序列做相关来计算。对于每个被试，SC和FC矩阵中的对应行通过Spearman-rank进行相关，以获得该区域的SC-FC耦合值。结果是每个个体的区域SC-FC耦合向量，长度为392。

SC-FC耦合在空间上不同，随时间一致，并且可复现图2a显示了420个无关个体的组平均SC-FC耦合。本研究发现，在组水平上，区域SC-FC耦合几乎完全是正的，并且在皮层和皮层下区域变化很大，从 −0.01到0.42不等。视觉和皮层下区域的SC-FC耦合通常比其他网络高(见图2b, c)，值分别为0.24±0.07和0.24±0.08，而边缘和默认网络区域的SC-FC耦合显著弱于其他网络(见图2b, c，均经FDR校正，p<0.05)，值分别为0.11±0.04和0.14±0.08。当比较全脑SC-FC耦合与网络内和网络间耦合时，本研究发现，全脑耦合与网络间SC-FC耦合高度相关，与网络内的耦合中度相关，见补充图2。这可能是因为在全脑SC-FC耦合计算中，网络间区域对的数量比网络内区域对的数量要多得多。最后，本研究观察到SC-FC耦合也与SC节点度呈中度正相关，但与FC节点度不相关(见补充图3)。

图2：区域全脑SC-FC耦合在大脑空间上不同。a显示了CC400图谱中每个皮层和皮层下区域的SC-FC耦合。b显示了SC-FC耦合在分成9个不同网络的区域上的分布(Yeo等人定义的7个皮层网络，皮层下和小脑/脑干)。c 显示了跨网络的SC-FC耦合的所有成对比较的t统计量。计算了单侧p值(参见“方法”一节中的详细说明)。FDR校正后的比较，p>0.05用ns标记。视觉和皮层下网络的SC-FC耦合比其他网络强，而边缘和默认区域的SC-FC耦合比其他网络弱。VIS视觉、SOM躯体运动、DATTN背侧注意、VATTN腹侧注意、LIM边缘、FPN额顶、DMN默认、SUB皮层下、CER/BS小脑和脑干。接下来，本研究通过检查其随时间在个体内和不同个体群体之间的一致性，检验了SC-FC耦合的信度和可复现性。为了检验同一个体随时间推移的一致性，本研究使用了41名被试的数据，这些被试在第一次MRI检查6个月后进行了第二次MRI检查。SC-FC耦合在这段时间内确实高度一致，平均差μ= −0.002，一致性界限LoA=μ±0.034，见图3a，重测相关性为0.977(p=1.397e − 264)。此外，本研究使用346名无关的HCP被试(年龄为28.78±3.80岁；148名男性和198名女性)的子集，与最初的420名无关被试不同，检查了样本外、跨群体的SC-FC耦合的信度。样本外信度也很高，平均差μ=0.005，一致性界限LoA=μ±0.012，见图3b，相关性高(Pearson’s r = 0.997, p = 0)。SC节点度和FC节点度的信度也很高，FC节点度和SC度的重测和样本外相关性分别为：FC节点度(r = 0.995, p = 0 and r = 0.999, p = 0)，SC度(r = 0.998, p = 0 and r = 0.999, p = 0)，见补充图4。

图3：重测和其他样本重复结果表明SC-FC耦合具有良好的信度和复现性。aBland-Altman图显示，在同一组41名被试中计算的SC-FC耦合在两次相隔6个月的MRI扫描中具有很好的一致性(平均差μ= −0.002，一致性界限为LoA=μ±0.034)。bBland-Altman图显示，从最初的420名被试和另一组样本外346名的被试计算的SC-FC耦合之间有很好的一致性(平均差μ=0.005，一致性界限为LoA=μ± 0.012)。年龄、性别和认知与SC-FC耦合有区域特异性的显著关联本研究使用广义线性模型(GLM)来量化不同感兴趣特征与SC-FC耦合之间的关联。具体而言，模型包含了被试的年龄、性别、综合认知总分、受教育年限、颅内容积(ICV)、扫描仪内头部运动以及年龄*认知总分、性别*认知总分、学历*认知总分和ICV*运动等双向交互作用项。双侧内侧眶额区与年龄呈显著正相关，属于默认网络。在小脑中发现与年龄显著负相关(见图4a、b和c)。男性SC-FC耦合普遍高于女性，右侧眶额回差异最大；右侧海马SC-FC耦合女性更高(图4d、e和f)。较高的综合认知得分与双侧扣带回皮层中部和辅助运动区的SC-FC耦合减少，右侧岛叶的SC-FC耦合增加有关(图4g、h和i)。在SC-FC耦合和扫描仪头部运动之间发现了正负关联(见补充图5)；GLM模型中没有其他协变量与SC-FC耦合有显著关系。

图4：区域SC-FC耦合与年龄、性别和总体认知之间的关联。a、d和g分别显示了GLM量化SC-FC耦合与年龄、性别(蓝色表示女性SC-FC耦合程度较高，红色表示男性较高)和认知总分之间关联的区域β值。具有显著β值的区域(校正后)以黑线勾勒出来。b、e和h分别显示了年龄、性别和总体认知的网络水平(network-wise)的β值。c、f和i显示了跨网络的关联的所有成对比较的t统计量，计算为y轴上的网络与x轴上的网络。计算了单侧p值(参见“方法”一节中的详细说明)。FDR校正后的p>0.05的比较标记为ns。SC-FC耦合是可遗传的，不同于FC或SC遗传度接下来，本研究使用最近开发的一种建模方法来评估SC-FC耦合的遗传度，该方法考虑了成像生物标记物的测量误差水平。具体地说，设计了一个线性混合效应(LME)模型来独立估计总表型变异的个体间和个体内变异(代表不稳定的、暂态分量和测量误差)。遗传度被定义为可归因于遗传的被试间变异的比例。除年龄、性别和利手外，本研究还将SC和FC节点强度(每行的L1范数)作为固定效应协变量纳入模型。总体而言，SC-FC耦合是高度可遗传的，特别是在皮层下、小脑/脑干和视觉网络，这些区域的遗传度显著高于其他网络(中位遗传度分别为0.78±0.16、0.70±0.22和0.57±0.20（见图5a, b)。SC-FC耦合强度与其遗传度呈弱相关(Pearson’s r = 0.114, p = 0.140，见图5j)，表明SC-FC耦合遗传度与其大小无关。为了与耦合遗传度进行比较，本研究计算了每个模态的区域节点强度的遗传度，见图5d，g，以年龄、性别和利手为协变量。与SC-FC耦合相比，FC具有相似的遗传度水平，而SC的总体遗传度水平较低。SC-FC耦合遗传度与SC或FC遗传度均无很强的相关性，SC-FC耦合与FC遗传度呈中度正相关(Pearson’s r = 0.309, p = 0)，SC-FC耦合与SC遗传度缺乏相关性(Pearson’s r = 0.021, p = 0.392)，见(图5k，l)。此外，FC节点强度遗传度与SC节点强度遗传度不相关(Pearson’s r = 0.086, p = 0.089)。SC-FC耦合、FC和SC节点强度的遗传度模型中每个分量(遗传效应、共同环境效应、独特环境效应和被试内测量误差)解释的方差，见补充图13、14和15。

图5：SC-FC耦合遗传度估计。a,d和gSC-FC耦合、SC节点强度和FC节点强度的区域遗传度估计。b,e和hSC-FC耦合的区域遗传度估计，按功能网络分组，分别针对SC-FC耦合、SC节点强度和FC节点强度。c,f和i显示了所有网络间遗传度的所有成对比较的t统计量，计算方法为y轴上的网络与x轴上的网络。计算了单侧p值(参见“方法”一节中的详细说明)。FDR校正后的p>0.05的比较用ns标记。jSC-FC耦合遗传度与其信号强度呈弱正相关(Pearson‘s r=0.114，未校正p=0.140)。k和iSC-FC耦合的区域遗传度估计值与FC节点强度的区域遗传度呈中度正相关(Pearson‘s r=0.309，未校正p=0)，而与SC节点强度的区域遗传度不相关(Pearson’s r=0.021，未校正p=0.392)。回归线周围的半透明带代表回归估计的95%置信区间。

敏感性分析

本研究进行了几个敏感性分析，以验证SC-FC耦合结果对数据处理、图谱定义和计算SC-FC耦合的方法的选择的稳健性。首先，本研究使用从FreeSurfer得到的191个区域图谱(补充图6)重新计算了SC-FC耦合；耦合值似乎与主要的SC-FC结果非常相似，GLM分析的结果也是如此(补充图7)。本研究还看到，当使用FC导出的(1)不使用全局信号回归(见补充图8)和(2)使用(补充图9)时，与主要的SC-FC耦合值有良好的一致性。纤维追踪成像算法中存在偏差，包括区域间距离的影响，本研究使用全局过滤方法对其进行了一定程度的调整。以区域质心对之间的距离为协变量，使用偏Spearman秩计算SC-FC耦合，结果与主要耦合结果相似(补充图10)。两种耦合计算的一个明显差异是，当计算中考虑距离时，皮层下SC-耦合较弱。本研究假设这是因为皮层下结构距离大多数皮层区域更远，但也与所有这些区域高度相连，所以距离的协变对其耦合度量有更大的影响。众所周知，纤维追踪成像算法低估了跨半球的连接；单个半球内的SC-FC耦合非常类似于全脑SC-FC耦合(补充图11)，表明低估的半球间SC对耦合计算的影响最小。最后，本研究观察到，941名个体的不同种族/族裔对遗传度估计没有太大影响；对645名白人、非西班牙裔个体的亚组分析显示，SC-FC耦合中的遗传度模式一致(Pearson’s r = 0.901, p = 0)，见补充图12。

讨论

在这篇论文中量化了一个大样本中健康年轻成人大脑皮层、皮层下和小脑脑区的结构和功能连接分布之间的耦合强度。本研究证明SC-FC耦合在视觉和皮层下区域最强，在边缘和默认网络区域最弱，并且在不同时间和不同样本群体中是一致的。此外，本研究还发现双侧眶额区的SC-FC耦合与年龄呈正相关，小脑的SC-FC耦合与年龄呈负相关，男性的SC-FC耦合普遍较强，并且右侧岛叶较强的SC-FC耦合与双侧扣带回中部和辅助运动区较弱的SC-FC耦合与较高的综合认知总分有关。最后，本研究发现SC-FC耦合是高度可遗传的，特别是在视觉皮层、皮层下和小脑/脑干的区域。将皮层区域按解剖层次排列，其中初级感觉区位于底部，高阶联合区位于顶部，这提供了一种组织大脑区域的方法。髓鞘化和白质连接模式所定义的解剖层次结构已被证明反映了功能和转录组的特异性。在年轻成人人群中发现的皮层SC-FC耦合模式与SC度有一定的相关性(见补充图3)，这进一步支持了区域SC-FC耦合可能反映了解剖学层次的观点。具有高皮层髓鞘化和较强SC结节度的视觉网络的低阶区域往往具有与其白质连接分布强烈一致的功能激活模式。其中SC节点度最高和FC节点度最低的皮层下结构(见补充图3)也有很高的SC-FC耦合，这可能表明这些区域作为功能信号在小脑、感觉和其他皮层区域之间传递的中继站。髓鞘化程度较低和SC结点度较弱的高阶联合区往往具有复杂、动态的功能分布，这些功能分布较少受到其结构连接分布的锚点。边缘结构由于MR成像伪影而具有较低的信噪比，因此可能具有较弱的SC和FC结点度以及SC-FC耦合。最后，全脑SC-FC耦合似乎更多地与网络间耦合有关，而不是网络内耦合。这可能是因为网络间计算中包含的区域重叠较大。计算网络内和网络间耦合的一个问题是，CC400图谱中分配给7 Yeo网络中的每一个的区域数量不相等(范围：22−79)。因此，对于具有较少区域数目的网络，网络内和网络间的耦合是有偏差的，并且可能存在噪声，这使得后续比较起来变得复杂。

功能激活不仅通过直接的SC，而且还通过间接的、多突触的白质连接，这可能在不同程度上导致SC和FC的分化。统计、通信、生物物理和机器学习模型已被应用于更好地对齐FC和SC。最近的研究还发现，全局SC-FC相关性的强度取决于FC是如何计算的。特别是，研究表明，与使用全相关(Pearson)计算标准FC相比，使用偏相关(精度)计算的FC与SC的相关性更强，偏相关的目的是分离直接功能连接并消除间接功能连接的影响。然而，这一观察是基于使用Pearson相关来评估SC和FC矩阵的上三角部分的全局相似度，这可能不是一个合适的度量，因为SC是非高斯的。事实上，本研究的分析证实了，使用基于精度的FC比使用基于相关性的FC会产生更高的SC-FC耦合，但只有在使用Pearson相关测量SC-FC耦合时才会如此。当使用统计上更合适的Spearman相关来评估SC和FC的相似度时，与基于相关的FC相比，基于精度的FC给出了更低的值(大约一半的幅度)(见补充图9)。本研究假设这种耦合的减少可能是由SC和基于精度的FC中都存在的非重叠稀疏模式驱动的。尽管本研究的样本年龄范围有限(22-37岁)，本研究仍然观察到SC-FC耦合与年龄之间的一些关联，内侧眶额区SC-FC耦合较强而小脑耦合较弱与年龄增加有关。突触修剪、功能多样化和髓鞘化等可能影响SC-FC耦合，与青少年人群有经典关联，至少在25岁左右的年轻成人中仍在发生。前额叶皮层的眶额区在冲动控制方面尤为重要，是大脑中最后一个发育完全的区域。有趣的是，Baum等人发现，在青少年期，随着年龄的增长，SC–FC耦合大多与年龄相关的增加（包括与本研究目前的研究结果一致的内侧眶额区），也有一些减少。他们与年龄相关的联系确实比本研究在年轻成人(young adults)中的发现要普遍得多，这不出所料地表明，在青少年期，更动态的SC-FC耦合在一些前额叶区域持续到成年早期(young adulthood)。本研究还发现了SC-FC耦合的性别差异，男性通常有更强的耦合，特别是在右侧眶额、默认和腹侧注意网络上。女性仅在右侧海马/海马旁回有较高的耦合。这与最近在年轻成人中发现的结果不同，即女性总体上比男性有更强的SC-FC耦合，特别是在左侧额下回、左侧顶下叶、右侧额上回和右侧顶上回。他们还发现，男性右侧岛叶、左侧海马和右侧海马旁回的SC-FC耦合程度较高。这两项研究一致认为男性在右侧缘上回和右侧岛叶有更大的SC-FC耦合，但其余结果存在分歧。本研究假设这可能是由于样本大小/特征或图像采集/预处理策略的不同；在研究性别差异时，尤其重要的是考虑脑容积和被试的运动。不同的是，本研究的GLM框架控制了协变量，如扫描仪内运动和颅内容积等协变量，这些协变量具有已知的性别差异和与BOLD信号的复杂关系。以往大多数研究SC-FC关系及其认知含义的文献都探讨了损伤或认知之间的关系，以及全局、全脑SC和FC之间的相关性。在对照人群中的研究表明，健康老龄化(healthy aging)的较差的认知表现与更类似于SC的动态FC状态的较长潜伏期有关，认知灵活性与FC与SC的一致性有关。对神经疾病患者的研究表明，SC-FC相似性随着痴呆症的诊断和个体在记忆任务中的表现而增加，意识障碍患者意识水平的提高与SC的相似程度较低的动态FC状态的潜伏期延长有关。女性和男性的区域SC-FC耦合与认知功能的相关不同，女性较差的工作记忆与较弱的局部(非中枢/支线，non-hub/feeder)SC-FC耦合有关，而男性较好的推理能力与较强的SC-FC耦合与较强的富俱乐部中枢连接有关。在他们的青少年群体中，Baum等人发现执行功能和SC-FC耦合之间大多呈正相关，特别是在喙外侧前额叶和枕叶内侧区域；唯一显示与认知分数负相关的区域是右侧初级运动皮层。与他们的发现一致，本研究还观察到辅助运动区(以及中扣带回)的区域SC-FC耦合与认知总分呈负相关。本研究还观察到右前岛叶/壳核的SC-FC耦合呈正相关，这是一个非常靠近喙外侧前额区的区域，表明该区域的耦合度越强，认知总分越高。岛叶是大脑整合许多不同脑功能领域的中心；对岛叶功能的荟萃分析揭示了岛叶的前腹侧社会情绪区、中后侧感觉运动区、中央嗅觉区和前背侧认知区。本研究发现，在SC-FC耦合和认知总分之间存在关联的前岛叶区，与岛叶的认知和社会-情绪调节部分重叠最多。在平衡内部状态和外部环境反应的大脑功能高度多样化的部分，结构和功能连接的更强一致性可能表明单模态和反式模态系统之间有更好的协调。在这项工作中，本研究证明了区域SC-FC耦合在整个大脑中具有高度遗传度，特别是在皮层下、小脑/脑干和视觉网络中。皮层下区域的测量噪声是网络中最高的，这可能表明这些区域的遗传度估计的不确定性增加(见补充图13)。本研究发现，区域SC-FC耦合遗传度与FC遗传度相当，且均比SC更具遗传度。此外，本研究发现SC-FC耦合遗传度不能很好地用SC或FC节点强度遗传度解释；事实上，SC-FC耦合遗传度仅与FC节点强度遗传度呈中度相关，而与SC节点强度遗传度不相关。以前的研究表明FC分布的遗传度中默认网络的遗传度最高(估计值在0.42到0.8之间)。本研究的结果表明，默认网络的FC度的遗传度确实显著高于其他高阶皮层网络，但与视觉或躯体运动网络无显著差异，显著低于边缘、皮层下和小脑/脑干网络。与早期研究的一些差异可能是由于本研究测量的是节点度的遗传度，而不是成对连接，以及用于估计遗传度的模型的差异。在皮层网络中，边缘区域的FC节点强度的遗传度最高，这与以前的一些研究相矛盾。然而，本研究观察到，在边缘网络中，由遗传和共同/个人环境解释的总方差总量最低，而由遗传和共同/个人环境解释的总方差总量分数的标准误差最高(见补充图14)，这表明这些区域的遗传度估计的不确定性可能增加。从信度分析来看，SC的较低遗传度值似乎不是由于测量噪声增加所致，因为SC节点强度与FC和SC-FC耦合一样可信。然而，请注意，由于本研究每个被试只有一次SC测量，本研究的方法在估计SC的遗传度时不能考虑被试内的测量误差，这可能解释了与FC和SC-FC耦合相比的一些差异。先前的研究表明，大脑解剖学和生理学背后存在着不同的遗传特征；在这里，两种模态的节点强度的遗传度确实没有相关性。最近一项量化皮层面积大小(由FC定义)的解剖学遗传度研究表明，单模态运动/感觉网络的遗传度(0.44)高于联合模态(heteromodal)关联网络(0.33)。本研究确实观察到与他们的发现呈部分一致的内容，与许多其他皮层网络相比，单模态视觉网络，而不是躯体运动网络，具有更高的解剖SC遗传度。

总结：

了解宏观的解剖学和生理学的连接组是如何相互交织在一起的，并如何影响行为或受个体特征或环境的影响，这是人类神经科学中一个重要的、尚未回答的问题。总体来说，本研究使用神经成像、人口统计学/家系关系信息和大量健康的年轻成人的认知测量揭示了其中的一些关联。本文的结果表明：区域结构-功能耦合在高度结构连接的视觉和皮层下区域最强，随年龄和性别而变化，与综合认知分数有关，具有高度的遗传度。综上所述，这些结果表明，在宏观尺度上研究结构-功能关系可以揭示大脑形态和功能研究中的重要信息。

原文：Heritability and interindividual variability of regional structure-function coupling