Biological Psychiatry：早期社会逆境、大脑功能连接性的改变与心理健康

大脑发育期间的早期不良环境暴露是严重精神障碍发病的广泛风险因素，也是压力相关的精神和身体疾病以及减少预期寿命的强有力且一致的预测因素。当前证据表明，早期负面经历在发育敏感时期改变了可塑性过程，并影响了皮层和皮下神经网络的正常功能互动。这反过来可能促进一个不适应的发展，对暴露个体的心理和身体健康产生负面后果。本文中，我们讨论了基于功能性磁共振成像的功能连接性表型作为早期环境暴露后果的潜在生物标志物候选者的角色，包括但不限于童年虐待。我们以从婴儿期、童年到青春期的发展相关不良经历的扩展概念为起点，将功能连接性研究的综述焦点放在一组选定的基于功能性磁共振成像的表型上，包括边缘系统和前额顶叶以及默认模式网络的连接性，我们认为这些方面有足够的汇聚证据进行更详细的发展背景讨论。此外，我们还讨论了特定的方法学挑战和当前知识空白，这些挑战和空白使得早期压力效应对功能连接性的解释复杂化，未来的研究中应特别注意。最后，我们强调了这一研究领域即将到来的前景和挑战，关于将功能连接性测量作为验证的大脑发育过程和个体风险分层的生物标志物，以及作为基于机制的干预的目标表型。本文发表在Biological Psychiatry杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，另思影脑影像分析业务，如感兴趣也可咨询)

关键词：生物标志物、大脑发育、早期逆境、功能连接性、神经生物学、压力

      发育中的人类大脑对环境影响特别敏感——无论是有益的还是有害的。就风险因素而言，流行病学研究指出了几种早期影响，这些影响对成熟的神经网络产生负面影响，并增加了日后发展心理和躯体疾病的可能性。从狭义上讲，这些风险因素包括各种严重儿童期压力的原因，包括虐待、暴力、忽视、分离或失去父母等。更广泛地说，它们包括一系列重叠的早期不良暴露。其中一些最好被视为对发展过程中增强的压力体验可能相关的、尚未充分理解的因果子成分的代理标记。人类和动物研究的数据显示，早期逆境导致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的持久变化，并将这些发现与在神经可塑性增加的敏感时期结构变化的发展时序的转变联系起来，特别是在糖皮质激素受体表达密集的大脑区域（例如，杏仁核、内侧前额叶皮层[mPFC]、海马）。在神经系统层面，成像研究近年来为早期环境因素的神经基础提供了许多新见解，许多大脑激活和形态测量研究指向了风险和韧性因素在前额-边缘大脑区域的效应的汇聚。在分子层面，早期逆境与遗传易感性的相互作用在应激调节基因的水平上通过表观遗传修饰生物学嵌入，例如在FKBP5、FK506结合蛋白5基因中，影响基因表达、免疫激活以及大脑功能或结构。新兴但仍然零碎的研究尝试通过将分子遗传、内分泌和/或免疫数据与神经成像数据联系起来，以审查将早期逆境暴露与不良健康结果联系起来的复杂机制路径。在本文中，我们总结了早期负面经历对神经网络功能连接性标记的影响的文献。特别是，我们关注了一组选定的基于功能性磁共振成像（fMRI）的表型，我们认为有足够的汇聚证据来保证在发展背景下对发现进行详细讨论。我们进一步指出了目前使数据解释复杂化的方法学挑战和知识空白，并强调了研究领域在使用功能连接性表型作为早期检测、预防和治疗早期不良经历的有害健康效应的分层标记时的前景和挑战。

图1. (A) 成像研究中经常提到的、经常重叠的早期不良暴露构造的示意图。关键词被映射到大脑发育期间暴露的大致时期（y轴，从产前到早期成年）和暴露的空间范围（x轴，从个人层面到区域层面）。

(B) 参与调节情感、社会和压力反应的大脑区域的示意图。以前的形态测量和激活研究的成像结果表明，环境和遗传风险及韧性因素在这些回路中的空间汇聚，特别是在膝周前扣带皮质（ACC）。

AMY, 杏仁核；PFC, 前额叶皮层；vmPFC, 腹内侧前额叶皮层；VS, 腹侧纹状体。

神经成像证据

杏仁核-内侧前额叶功能连接性 

       许多将早期压力与神经网络互动联系起来的人类研究是关注杏仁核功能连接性变化的感兴趣区域分析，杏仁核在负面情绪和威胁处理中起着核心作用。这些分析是基于早期发现的合理假设驱动的扩展，这些发现显示了早期压力经历对人类和动物模型中杏仁核激活的影响。特别是，对早期压力事件的适应存在大量的实证证据，这些证据是关于连接杏仁核和mPFC以及相邻的膝周前扣带皮层（pACC）的功能调节回路，这与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的改变、情绪调节的差异、内化心理病理学、与创伤相关的促炎状态以及与炎症相关的情绪恶化有关。这些发现使这些回路成为合理的介导早期压力的负面心理和躯体后果的参与者，尽管杏仁核-前额叶连接性发现的区域特异性可能在不同研究中有所不同，可能取决于使用的fMRI任务。

图2. 受逆境影响的功能连接性。杏仁核种子点与(A) 前额叶皮层（PFC）（[膝周]前扣带皮层，Brodmann区域10，Brodmann区域11，黄色）和(B) 海马体（HC）（红色）之间的功能连接性改变（↓↑）。区域来源于WFU PickAtlas。 (C) 额顶网络（FPN）（绿色）内部网络连接性减少（↓）和(D) 默认模式网络（DMN）（蓝色）内部网络连接性增加（↑）。DMN和FPN（假发现率校正p = .01）从Neurosynth（https://neurosynth.org）提取，并以Z > 6为阈值进行可视化。

      研究这种连接性表型的负面环境影响范围广泛，包括在类型、时间、生态效度（例如，自我报告或观察）和与受影响个体的接近度方面高度异质的早期负面经历构造。一个突出的例子是观察到早期母亲剥夺（23）或童年虐待（30）以及儿童创伤后应激障碍（PTSD）（31）的儿童在情绪面部处理中杏仁核和mPFC/pACC之间出现过早（即负面）的刺激诱发耦合模式。同样，杏仁核和mPFC之间的内在（静息态）耦合减少与产前压力暴露（32）、大麻使用（33）、炎症（34）和邻里社会经济劣势（35,36）相关。值得注意的是，这些耦合表型在青春期过渡期间已显示出发展性转变（35,37,38），并与杏仁核反应性减少和分离焦虑减少（23）、邻里社会经济劣势较低的儿童焦虑症状减少（35）以及成年期负面情绪调节能力提高（39）相关。

      总的来说，这些（及其他）结果对这些发展表型提出了几个初步结论，并指出了剩余的不确定性。首先，这些发现似乎表明，任务诱发和内在的杏仁核-mPFC/pACC连接性表型对早期不良环境影响的一组更广泛的集合敏感，这些影响在早期神经发育期间汇聚于增强的压力暴露上，尽管可能存在某种程度的暴露特异性（例如，剥夺与威胁相关的不良经历）。其次，这些发现部分支持压力加速假说的机制解释，该假说认为逆境触发了发育中大脑情绪调节回路的加速成熟，从而塑造了这些区域支持的情感行为。或者，此外，早期压力与杏仁核-mPFC/pACC功能连接性之间的关系可能植根于依赖经验的神经可塑性，这在神经发育的敏感期间触发了对环境事件的响应，形成新的并消除多余的突触连接（期望经验学习）。这两种理论解释都得到了研究的支持，这些研究表明早期发展压力对杏仁核-mPFC大脑回路的结构组织有影响，包括在贫困（44）和虐待（45）暴露儿童中改变的杏仁核体积，过早的杏仁核回路髓鞘形成（46），以及早期发展压力的啮齿动物模型中mPFC树突的分支和长度增加（47）。第三，除了对儿童期压力的早期系统适应之外，几项研究表明，假定的非典型年龄（即异常快速）成熟的成人表型的杏仁核-mPFC/pACC耦合可能代表一种近源韧性，有助于暴露的儿童和青少年应对经历的逆境。然而，这些表型在多大程度上有助于早期儿童期压力的长期心理和躯体健康劣势仍有待阐明。

       最后，关于强调的杏仁核-mPFC/pACC连接性表型，文献中存在一些不一致性和未知因素，这指出了未来需要进行更深入研究的需求。特别是，刺激诱发与内在杏仁核-mPFC/pACC连接性的例子揭示了解释早期逆境背景下的连接性结果的一个根本问题，即表型的自然发展过程定义不清（参见功能连接性表型的定义和规范发展）。这里，现有数据表明，作为任务功能的潜在对比发展轨迹。对于刺激诱发的耦合表型，年轻年龄倾向于与正耦合相关，而老年倾向于与负耦合或无显著耦合相关，而对于内在耦合表型，年龄倾向于与增加的连接性正相关。这些对比轨迹可能支持假设，即杏仁核与mPFC/pACC之间增加的内在耦合可能反映了这些区域之间连接在发展过程中的结构成熟度增加，这反过来可能有助于在负面情绪处理过程中增加前额叶对杏仁核的控制。如果这是真的，那么从假设的不同内在或任务相关的发展曲线观察到的正或负偏差可能反映了根本不同的生物机制。因此，与刺激诱发轨迹的负偏差可以解释为发展加速，而正偏差可以反映延迟，对于内在连接性轨迹的偏差则适用相反的解释。其他不一致性和未知因素涉及到发展连接性表型对早期逆境的不同类型和时机的敏感性，早期压力相关效应和行为关联的方向，以及使用的功能连接性方法的类型和mPFC/pACC亚区（因而是皮质-杏仁核亚回路）的变化。最后，早期压力对这些表型的影响似乎受到年龄、性别、逆境类型和时机的复杂相互作用的影响；受暴露个体的逆境可预测性；以及可能的其他尚未知的调节因素，这将需要在未来（纵向）研究中仔细解开。

图3. (A) 规范建模方法的示意图。统计和机器学习方法用于描述神经行为结果（这里以网络连接性和另一个结果，表型1为例）在整个生命周期的发展轨迹。模型捕捉在个体受试者（以球体示意）中测量到的这类结果的变异性（虚线椭圆作为百分位数的指示器），并可用于量化个体水平上与预期发展轨迹的偏离。在脆弱年龄期间观察到的偏差，反过来，可以提供洞察生物学、行为学和环境风险构成，这些风险构成对后期生活中心理和躯体健康结果的易感性有所贡献。因此，规范建模代表了一种计算框架，用于解开这种风险构成中的个体间异质性。虚线方框说明了方法学因素可能通过例如功能性磁共振成像任务选择或次优测量可靠性等，对观测到的结果变异性产生贡献。

(B, C) 情绪任务诱发（B）和内在（C）杏仁核–内侧前额叶皮层/前扣带皮层连接性表型的可能规范轨迹和相对逆境相关偏差的示意图。连接性估计的发展轨迹可能随任务而变化，发展过程中负（任务诱发）和正（内在）斜率（详见正文）。观察到的正或负偏差可能反映了不同的生物机制，这取决于研究的特定表型和发展阶段。点代表各种研究报告了这些表型随早期暴露而变化，我们根据研究时个体的年龄和报告的连接性参数变化，将点与可能的轨迹相关联。点在给定发展阶段轨迹上方或下方的位置反映了报告结果的方向（连接性增加/减少），尽可能考虑对比或beta估计。点的颜色反映了逆境的时机（绿色表示婴儿期，橙色表示童年，蓝色表示青春期，灰色表示成年）。研究参考文献：1(23), 2(147), 3(31), 4(30), 5(148), 6(65), 7(149), 8(55), 9(150), 10(35), 11(90), 12(151), 13(152)。请注意不完整且部分矛盾的证据，因此本图中呈现的关系的必然模糊和假设性质（详见正文）。SES, 社会经济状态；SLE, 压力生活事件。

杏仁核-海马体功能连接性

      海马体是一个关键的边缘区域，支持声明性、空间和情境记忆的形成。它对应激诱导的循环糖皮质激素和兴奋性氨基酸的增加高度敏感，并且是历史上首个展示慢性压力对神经元兴奋性、神经发生和树突重塑产生有害神经可塑性效应的大脑结构。海马体和杏仁核在情绪激发的不良事件的巩固过程中协同作用，并共享直接（和间接）连接的投射，这些投射受到神经可塑性修改的影响。这使得这一回路成为检查逆境效应及相关负面健康结果的有希望的机制性目标。

     关于早期环境风险暴露效应对杏仁核-海马体功能连接性的神经成像证据（图2B）在许多方面是异质的。例如，发现童年遭受虐待的成年人在情绪面部处理期间表现出增加的杏仁核-海马体心理生理相互作用，并在处理嗅觉压力气味期间表现出增加的杏仁核-海马体广义心理生理相互作用。相反，在儿童（广义心理生理相互作用）在恐惧条件化范式期间观察到杏仁核-海马体耦合减少，同样在受虐待成年人的静息状态（68）和在产前暴露于邻里犯罪的新生儿中也观察到减少（69）。

       因此，到目前为止，很难得出关于效应方向的结论。首先，尽管所有这些研究都为后续的功能连接性分析定义了类似以杏仁核为中心的种子区域，但研究参与者的多样性和fMRI方法使得它们的综合解释具有挑战性。具体来说，所检查的fMRI范式的差异、所研究的耦合参数的性质，以及压力暴露的年龄或神经发展阶段使得解释复杂化。例如，情绪任务期间杏仁核-海马体心理生理相互作用减少可能表明情绪信息的整合或处理较少，而杏仁核-海马体静息状态连接性的解耦可能具有根本不同的发展和心理学意义。其次，对于这些杏仁核-海马体连接性表型，仍然缺乏足够的纵向证据来定义早期和中期生命周期内耦合参数的规范发展，这使得偏差的解释变得困难。例如，虽然在回顾性报告童年虐待的成年人中发现了增加的连接性，这可能指的是具有早期创伤情绪记忆痕迹且由边缘系统超连接性支持的个体，但这种连接性模式可能不适用于最近遭受虐待的儿童，这些儿童可能仍然处于直接创伤状态。因此，成人和儿童可能具有质量上不同的逆境印记。相应地，连接性估计方向的观察差异需要一个与年龄相关的发展参考模型来澄清这些变化模式是否反映了行为上相关的领域特定偏差。最后，已经检查了早期负面经历对杏仁核和海马体之间连接性的影响的研究大多限于童年虐待。相比之下，其他更远的与健康相关的逆境，如低社会地位、城市化、欺凌或种族/民族歧视的经历，对于这种表型来说基本上是未探索的。

功能连接性在前额顶叶网络和默认模式网络中

      与关于边缘系统的研究相比，关于早期逆境对认知皮层回路功能互动影响的研究相对较少，且大多集中在额顶网络（FPN）（图2C）和默认模式网络（DMN）（图2D）的分析上。例如，在遭受童年虐待的青少年中，报告了左侧前额叶皮层（PFC）与下顶叶和下前额区域在持续注意期间的基于种子的连接性减少，这与FKBP5基因型有关。在与压力相关的心理病理学如抑郁症中也观察到了FPN连接性的类似减少。这些发现与关于心理社会压力效应的观察一致，心理社会压力与注意力控制受损和额顶注意网络内功能连接性的可逆减少有关。关于慢性压力的研究尤其有启发性，因为它代表了先前动物慢性压力研究的直接概念延伸，有助于假设生成和人类串联研究的数据解释。在动物研究中，发现大鼠的慢性压力暴露与注意力转移受损和mPFC的树突重组有关。综合这些发现表明，与压力相关的经历和疾病与FPN连接性和这些回路介导的注意功能的减少有关，这源于PFC的树突重组，并可能受到糖皮质激素调节基因的影响。在这个背景下，功能连接性的改变和神经可塑性变化似乎在成年生物体中经历了重复但时间有限的压力经历后是可逆的。对于童年不良经历、成年期的长期慢性压力以及与压力相关的精神疾病的改变是否也具有类似的可逆性，仍需澄清。

      其他关于早期不良经历影响的研究已经针对默认模式网络（DMN）内的静息态功能连接性，DMN是一组包括内侧前额叶皮层、内侧颞叶和后扣带皮层的皮质区域，在静息状态下主要活跃，支持情节记忆和自我参照信息处理。现有证据表明，暴露于父母反复冲突的婴儿显示出增加的静息态DMN功能连接性，且增加的连接性与婴儿较高负面情绪性的测量相关。由于童年虐待暴露导致的创伤后应激障碍（PTSD）女性和患有压力相关精神障碍如重性抑郁症的患者也报告了类似的DMN功能连接性增加[但也见（80）]。在压力相关的精神障碍中，增高的DMN功能连接性被解释为DMN活动的高阶下调失效，与涉及自我反思自传体功能障碍的认知症状相关（例如，反刍）。

      DMN静息态功能连接性至少在某种程度上反映了DMN区域之间的结构性互连，婴儿DMN区域的结构和成熟协方差受损与如早产这样的压力诱发的早期生活经历相关，这似乎以区域特定的方式延迟或加速了大脑的发展过程。综合这些数据与观察到的DMN功能连接性增加由早期不良环境经历触发的观点一致[但见（87）]，与心理健康相关，并且是早期压力诱导的结构性回路重组在脆弱的神经发育时间窗口期间的结果。同时，这种连接性表型的发展过程尚未完全阐明，目前尚不清楚观察到的连接性增加是由早期逆境引起的DMN发展的加速还是延迟。同样，这种连接性风险表型在后期生活中是否可修改也不清楚。具体来说，虽然已经显示通过经颅磁刺激和认知心理治疗可以减少抑郁症和PTSD患者的DMN功能连接性，但尚不清楚这种治疗在多大程度上可以对DMN回路的早期发展变化的结构和功能组织产生积极影响。

全脑连接性研究

       全脑连接性是一种对空间约束较少的技术，用于研究与早期逆境相关的大规模大脑改变。尽管多变量模式分析等机器学习方法在识别微妙的激活模式方面很有前景，但在该领域仍然未被充分利用。基于图论的分析最为突出地被研究。因此，全局和局部大脑网络组织（例如，功能连接的强度或网络属性）已作为早期逆境的重要指标被检查，包括童年虐待、产前酒精和阿片类药物暴露、儿科创伤后应激障碍（PTSD）和早期母亲分离。此外，已经报告了与早期逆境相关的大尺度脑网络（如FPN、DMN、显著性网络和背侧注意网络）的改变，大多数基于静息态数据，只有少数研究基于逆境后刺激诱发的改变。与区域到区域连接性研究一样，目前尚无一致的关于连接性变化方向的认识，即使研究的逆境和发展阶段相似。纵向连接性研究的证据稀缺，也指向了逆境后异质的轨迹，童年虐待与网络间连接性的增加以及由剥夺、忽视和压力源不可预测性引起的发展网络可塑性减弱有关。再次，研究的方法学和人口统计学多样性是这些不一致性的一个合理解释。

争议的领域和未来研究的展望

      尽管大脑功能连接性的成像研究已经提供了越来越多的关于早期风险暴露的发展机制的见解，但我们的知识仍然是片段的，生物嵌入的精确过程以及随后的分子、神经、生理、认知、情感和行为过程，这些过程共同导致不良健康结果的长期发展编程仍然难以捉摸。因此，尽管有前景的方法，但基于功能连接性的识别和基于机制的治疗风险群体的验证诊断标记或干预措施仍然不存在。改善对逆境相关健康结果的发展起源和相应发展表型的机制性理解，有望在未来使疾病亚型的分层和基于识别机制的治疗策略选择成为可能。探索人脑的功能连接性并更精确地理解跨发展轨迹的分子、生理和神经系统的复杂相互作用，当然只是未来挑战的一部分，也是未来研究的重要部分，以便将来更好地解决大量未满足的临床需求。审查复杂的跨系统、多层次相互作用，包括功能连接组，以更全面地理解将早期逆境暴露与疾病结果联系起来的机制性路径将至关重要。接下来，我们将讨论我们认为值得特别关注的两个选定的领域。

早期逆境和个体资源的概念化

      许多现有的研究关注早期不良影响对大脑功能连接性的影响，主要是检查一个（或少数几个）早期风险暴露，特别是对回顾性收集的虐待措施的影响。然而，自然环境中负面影响的范围非常复杂，对大脑发展具有证明和/或合理的相关性，包括复杂的社会现象等。这些不同环境风险和保护来源在神经系统层面的汇聚或分歧需要进一步研究。这为未来的研究带来了挑战。首先，这些风险是异质的，由不同的子成分组成。例如，贫困代表了一个复杂的压力混合体，结合了冲突相关的方面，如暴力和失落相关的特征，如剥夺和过早死亡，以及潜在的生物危害，如暴露于毒素或营养不良。其次，在自然环境中，这些更复杂的风险现象的子集在空间和时间上显著相关。例如，家庭社会经济地位与邻里社会经济地位相关，两者都与药物暴露风险以及家庭和邻里内的暴力和犯罪经历相关。因此，目前使用的一些方法可能将具有潜在不同大脑影响的不同类型的早期压力暴露混合在一起，这使得数据解释复杂化，并可能稀释与神经结果的关联。

      我们认为，这一研究挑战需要对早期暴露进行全面和协调的评估，形成一个标准化的暴露图谱，并对相关结果（心理的、躯体的、分子的、神经的等）进行同样广泛和协调的评估。暴露组学概念起源于毒理学，旨在更全面地描述终生化学物质暴露并将其与不良健康效应联系起来。最近，它被大规模、跨学科的研究合作采纳（例如，乌得勒支暴露组学中心），主要与躯体健康相关。在精神病学研究中，将这种方法系统扩展到跨越生命周期的队列研究中社会和物理暴露的多方面测量，提供了一个相对于当前假设驱动的候选逆境方法更加不可知论的替代方案。这样一个暴露图谱的总体目标将是识别和理解对心理健康重要的早期环境暴露的多重标志，以更全面地理解哪些因素影响心理健康，以何种剂量，通过什么机制。尽管实施这样一个全面方法仍需要大量的发展工作，基本概念可能涉及跨越生命周期的重复、标准化、多层次的非基因组暴露评估（包括其时机、持续时间和强度），沿着从近到远相对于被研究个体排列的4个主要轴线或层次。第一层可以指个体层面，从产前期开始评估不利（例如，毒素暴露、身体虐待）和保护性暴露，以及个体调节因素如主观体验和元认知保护过程（例如，感知的可预测性、代理和控制）。第二轴可以指家庭和同伴层面，通过经典问卷和现实世界数字评估捕获时间标记的有益和风险相关影响（例如，社交联系的类型和频率、家庭氛围、欺凌事件）。第三轴可以指社区层面，可能捕获例如社会经济地位、社会组织（例如，种族构成）和邻里暴力犯罪，而第四轴，更广泛的生态系统层面，可能捕获如污染、气候和极端天气事件以及城市化等暴露。在精神病学中进行更全面的风险评估的价值得到了初步研究的支持，这些研究使用生态暴露组学分数来量化确立的精神分裂症风险因素。例如，Pries等人使用预测建模方法构建了一个基于社会环境风险的加权生态暴露组学分数，包括虐待和欺凌以及大麻使用、冬季出生和听力损伤，这区分了患者与对照受试者以及兄弟姐妹与对照受试者。此外，这个暴露组学分数与患者特定的全球功能性相关，并显示出跨诊断的预测能力。理想情况下，这样的协调评估应在大型国家和国际联盟内部和之间进行，以增加协同增值和共同数据汇集的机会。这样的努力在神经科学中变得越来越受欢迎，例如，通过人类连接组计划、1000个功能连接组计划和新成立的德国心理健康中心的大型国家和国际数据整合努力所证明的那样。

图4. (A) 暴露组学概念的示意图，包含两个主要领域（社会、物理）和四层，这些层从近到远相对于被研究的个体进行排列。第一层指的是个体层面；第二层指的是家庭、同伴和家庭层面；第三层指的是社区和邻里层面；第四层指的是社会和更广泛的生态系统层面。对心理健康有关的风险和支持因素，如毒素暴露、暴力事件或社会支持和感知的代理，对所有层面都是相关的，其类型和强度可以被量化。

(B) 此外，风险相关和支持性影响的持续时间、时机、累积、相互作用和动态对发育中的神经系统和心理健康很重要。量化这些方面需要在纵向研究中随时间重复测量暴露组学。

(C) 标准化、纵向捕获暴露组学具有挑战性，需要使用传统问卷基础和新型数字评估工具的综合工具包。

功能连接性表型的定义和规范发展

      在早期不良经历背景下报告的表型结果的异质性在大脑功能连接性领域特别高。这种情况是由于可能的任务场景的丰富性以及衍生测量的区域和分析变异性所致。因此，文献中关于早期逆境效应的研究很少，能够就不同环境影响或发展时间窗口阐明确切的功能连接性表型，这使得获得一个共同的、稳健的知识体系变得困难。更复杂的是，到目前为止，关于统计质量标准（例如，测试-重测信度）和表型的发展轨迹的证据不足。

       使用纵向成像定义功能连接性表型的发展对于解释早期压力暴露效应研究结果的可解释性尤为重要。在这里，重要的方法学工作已经完成，旨在为结构性大脑发展建立规范性生长图模型，以捕获人群中的变异。通过量化个体与预期模式的偏离，可以识别脆弱时期的个体风险特征，并在参考模型的背景下进行生物学解释。这种方法的临床重要性已经在精神病条件中得到证明，并通过显示与没有规范模型的数据拟合相比，在预测精神病理学方面的优越性得到验证。使用这种参考模型来发展功能连接性轨迹无疑是澄清由于早期逆境暴露导致的偏差（即延迟或加速）性质的有希望的步骤。

招募、关怀和参与性纳入研究志愿者

      早期不良暴露的儿童和成人在大型开放标签MRI数据集中往往代表性不足。这对大规模研究构成了重大挑战，尤其是在保留纵向研究参与者方面需要更加密集的招募努力。研究表明，灵活的调度、固定的联系人和研究团队，以及金钱和非金钱激励（例如，生日卡）是创伤个体长期愿意参与研究的决定性因素。此外，使用多层次招募策略，其中参与家庭招募其他家庭，以及针对低社会经济地位的高风险地区的家庭和积极参与学校的目标，已被证明是比通过机构征求推荐更好的招募策略。此外，将有生活经验的人（即，受影响的人、亲属、其他利益相关者）纳入研究过程可以是研究成功的关键驱动因素。这些合作伙伴的积极纳入研究协议设计可以提高此类研究的质量、可行性、用户友好性、接受度和可持续性，并有助于消除受影响个体的污名化。

总结和结论

       早期不良经历和创伤的暴露是跨越生命周期发展主要精神和躯体疾病以及缩短寿命的普遍风险因素。除了虐待之外，它还包括一系列复杂且未完全理解的早期不良环境影响，这些影响性质不同，接近度和复杂性的层次不同，其中许多具有社会性质或具有社会和情感子成分。对于本文讨论的大脑功能连接性表型，现有数据表明它们与心理健康相关，并对汇聚于增强的压力暴露的更广泛范围的早期逆境具有脆弱性。来自动物模型和人类的支持数据表明，早期逆境引起的大脑功能连接性变化可能植根于发育中大脑的区域特定神经可塑性重组过程，这可能导致规范发展过程的延迟或加速，并塑造调节性皮质下和皮质通路。然而，目前关于早期逆境对大脑功能连接性影响的文献仍然零散且异质，就交织的不良环境影响和定义及研究的年龄组、确切的连接性表型和fMRI任务、表型的规范发展以及描述的与逆境相关的变化的方向和解释而言。

       我们预期，未来的神经发育研究通过协调评估早期风险和保护性环境影响的性质和时机，并仔细定义功能连接性表型，特别注意它们的可靠性和可重复性以及建模它们的发展轨迹，可能会协同补充并加速当前领域的知识，特别是在大型国家和国际联盟内部和之间的共同努力中进行时。