Nature Neuroscience：将神经递质系统映射到人类新皮层的结构和功能组织

神经递质受体支持人脑中信号的传播。受体系统如何位于大脑的宏观神经解剖结构中，以及它们如何塑造新兴功能仍然不太清楚，而且目前还没有一个全面的受体图谱。在这里，本研究收集了来自1,200多名健康个体的正电子发射断层扫描（PET）数据，构建了一个全脑三维标准化图谱，涵盖了9个不同神经递质系统中的19种受体和转运体。我们发现受体分布与结构连接性一致，并调节大脑功能，包括神经生理振荡动力学和静息态血液动力学功能连接。使用Neurosynth认知图谱，我们揭示了一个重叠受体分布的地形梯度，将外在和内在心理过程区分开来。最后，我们发现了受体分布与13种疾病的皮层异常模式之间的预期和新的关联。我们在独立收集的放射自显影数据集中重复验证了所有发现。这项工作表明化学结构如何塑造大脑结构和功能，为研究多尺度大脑组织提供了新方向。本文发表在Nature Neuroscience杂志。

介绍：

      神经递质受体在新皮层中异质分布，并对神经递质的结合做出反应。通过调节细胞的兴奋性和放电率，神经递质受体有效地介导电脉冲的传递和传播。因此，神经递质受体驱动突触可塑性，修改神经状态，并最终塑造网络范围的通信。这些受体在结构和功能上是多样的：受体可以是离子型或代谢型，可以由多个亚基组成，可以对回路施加促进或抑制的影响，并且与不同的下游生化途径耦合。

      不同神经递质受体的空间分布如何与大脑结构相关，以及如何在系统级别上塑造大脑功能，仍然未知。最近的技术进步允许对大脑的布线模式进行高分辨率重建。这些布线模式显示出非平凡的架构特征，包括支持信息分离的专门网络模块，以及支持信息集成的密集相互连接的中心区域。神经递质受体在这个网络上的空间排列可能指导信息流动和认知功能的出现。因此，在没有大脑化学结构的全面图谱的情况下，理解结构和功能之间的联系是根本不完整的。

      研究多个神经递质系统中受体的相对密度分布的主要障碍是缺乏全面开放的数据集。一个重要的例外是15种神经递质受体和受体结合位点的放射自显影数据集，收集自三个死后大脑。然而，这些放射自显影仅在44个细胞结构定义的皮层区域中可用。作为替代，正电子发射断层扫描（PET）可以估计体内受体浓度在整个大脑中的分布。尽管使用PET映射受体密度相对容易，但在构建一个全面的PET数据集方面仍然存在困难。由于注射的PET示踪剂的放射性，映射同一受试者中的多个不同受体并不被认为是一种安全的做法。加上PET图像采集相对昂贵，控制组的规模较小，通常只包含一种或两种示踪剂。因此，构建一个全面的神经递质受体密度图谱需要来自多个研究小组的大规模数据共享。

       在这里，我们策划并分享了一个PET衍生的全脑神经递质受体图谱，包含19种独特的神经递质受体、受体结合位点和转运体，跨越九个不同的神经递质系统和超过1,200名健康个体。我们使用多种成像模式来全面定位皮层神经递质受体密度在微观和宏观神经结构中的位置。使用扩散加权磁共振成像（MRI）和功能MRI，我们发现神经递质受体密度遵循大脑结构和功能连接组的组织原则。此外，我们发现神经递质受体密度塑造了磁脑电图（MEG）衍生的振荡神经动力学。为了确定神经递质受体分布如何影响认知和疾病，我们将受体密度映射到元分析（Neurosynth衍生）功能激活，揭示了一个空间共变的神经调节剂和情绪相关过程轴。接下来，我们将受体分布与ENIGMA衍生的13种神经系统、精神和神经发育障碍的皮层萎缩模式联系起来，揭示了特定的受体-疾病联系。我们使用独立收集的放射自显影神经递质受体数据集验证了我们的发现，并扩展了调查的范围。总之，我们证明了化学结构在大脑功能中发挥着关键作用。

结果

      通过整合来自9个不同神经递质系统(包括多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、谷氨酸、γ-氨基丁酸、组胺、大麻素和阿片)的19种不同神经递质受体、转运体和受体结合位点的PET图像,构建了一个全面的皮层神经递质受体密度图谱(图1)。所有PET图像均来自健康参与者(表1列出了完整的受体和转运体清单,相应的PET示踪剂、年龄和参与者数量)。在每项研究内,跨参与者构建了一个平均示踪剂图。为减轻图像采集和预处理的变异性,并便于生物学解释,所有PET示踪剂图都被划分为相同的100个皮层区域并进行了z评分标准化。需要注意的是,虽然数据包括皮层和皮层下数据,但我们将分析限制在皮层。总计,我们呈现了来自总共1,238名健康参与者的19种独特神经递质受体和转运体的示踪剂图,得到了一个100 × 19的相对神经递质受体/转运体密度矩阵。最后,我们在一个独立收集的15种神经递质受体的放射自显影数据集(补充表1)和不同的大脑分区方案中重复了所有分析。

图1:神经递质受体和转运体的PET图像。整理并平均了PET示踪剂图像,以产生19种不同神经递质受体和转运体在9个不同神经递质系统中的平均受体分布图,总共涉及1,200多名健康参与者。

表1：分析中包含的神经递质受体和转运体。

BPND，非可置换结合潜力；VT，示踪剂分布体积；Bmax，密度（pmol ml−1）从结合潜力（5-HT）或分布体积（GABA）转换而来，使用放射自显影衍生的密度；SUVR，标准摄取值比率。括号中的值（在n下）表示女性的数量。没有引用的神经递质受体图谱是指以前未发表的数据。在这些情况下，研究负责人（PI）的联系信息在补充表3中提供。补充表3还包括更详细的方法论细节，例如PET相机、男性和女性的数量、建模方法、参考区域、扫描长度和建模注释。星号表示转运体

受体分布反映结构和功能组织

      为了量化两个脑区对内源性或外源性输入做出相似调节的潜力，我们计算了脑区对之间受体/转运体指纹的相关性（图2a）。此后，我们将这个量称为“受体相似性”，类似于其他常用的区域间属性相似性度量，包括解剖共变、形态相似性、基因共表达、时间剖面相似性和微观结构相似性。受体相似性近似呈正态分布（图2b），并随欧氏距离呈指数衰减，支持了邻近神经元元素共享相似微观结构的观点（图2c）。我们确认没有单一受体或转运体对受体相似性矩阵产生过度影响（见“敏感性和稳健性分析”部分）。

图2：构建皮层神经递质受体和转运体图谱。

PET图像的19种不同神经递质受体和转运体被z评分标准化并整理成一个单一的神经递质受体图谱。

a，对于每对脑区，受体密度曲线相关（Pearsonʼs r）以构建受体相似性矩阵（按照Yeo-Krienen固有网络排序：前额顶叶、默认模式、背侧注意、边缘、腹侧注意、躯体运动和视觉）。

b，受体相似性近似呈正态分布。

c，受体相似性随欧氏距离呈指数衰减。

d，受体密度的第一主成分。

e，受体密度的第一主梯度按层次分化类别分层，揭示了从特异性区域到副边缘区域的梯度（单因素方差分析F = 15.82，P = 1.95 × 10-8；PLMB，副边缘；HET，异模态；UNI，单模态；IDT，特异性）。

f，主要受体梯度与突触密度显著相关（使用突触囊泡糖蛋白2A结合[11C]-UCBJ PET示踪剂测量；Pearsonʼs r（98）= 0.44，Pspin = 0.0003，CI = [0.26, 0.58]，双尾）。

g，Pearsonʼs相关性在受体/转运体分布对之间显示，按兴奋性与抑制性、单胺与非单胺、离子型与代谢型和Gs偶联与Gi偶联与Gq偶联代谢型受体分层。

      受体相似性解决了不同脑区之间受体指纹的相似性问题。为了补充这一点，我们计算了受体密度的第一主成分，这代表了区域受体相似性的量化（图2d）。这个梯度将岛叶和扣带回与躯体运动和后顶叶区分开，并类似于猕猴的主要受体表达梯度。第一主成分区分了层次类别，支持了受体表达强烈依赖于层次的观点（图2e；单因素方差分析F = 15.82，P = 1.95 × 10-8）。此外，我们发现受体梯度与突触密度显著相关，这与猕猴受体梯度随树突棘数增加的发现一致（图2f；Pearsonʼs r（98）= 0.44，Pspin = 0.0003，CI = [0.26, 0.58]，双尾）。为了完整性，我们根据生物机制（兴奋性/抑制性、离子型/代谢型和Gs-/Gi-/Gq偶联代谢型途径）和神经递质蛋白结构（单胺/非单胺）对受体进行分层，以提供关于潜在生物途径的额外见解（图2g）。

      使用人类连接组项目（HCP）的群体共识结构和静息态功能连接组，我们表明神经递质受体组织反映了结构和功能连接。具体来说，我们发现受体相似性在结构连接的脑区对之间更大，表明解剖连接的区域可能被共同调节（图3a）。为了确保观察到的结构连接和受体相似性之间的关系不是由于空间接近或网络拓扑，我们评估了密度、度和边长保持的替代结构连接矩阵的显著性（P = 0.0001，10,000次重复）。此外，我们发现受体相似性与结构连接显著相关，在回归欧氏距离后（Pearsonʼs r（1134）= 0.16，P = 1.6 × 10-8，CI = [0.11, 0.23]，双侧）。

图3：受体分布反映了结构和功能组织。

     a，上：群体共识加权结构连接矩阵。中：受体相似性在物理连接的区域之间显著更大，相对于距离和边长保持的空结构连接矩阵（P = 0.0001，双尾，Nconnected = 1,136条边，Nnotconnected = 3,814条边）。下：受体相似性与结构连接显著正相关，在距离回归后（Pearsonʼs r（1134）= 0.16，P = 1.6 × 10-8，CI = [0.11, 0.23]，双侧）。

     b，上：群体平均功能连接矩阵。中：受体相似性在同一功能网络中的区域之间显著更大（Pspin = 0.001，双尾，Nwithin = 762条边，Nbetween = 4,188条边）。下：受体相似性与功能连接正相关（Pearsonʼs r（4948）= 0.23，P = 7.1 × 10-61，CI = [0.20, 0.26]，双侧）。

     c，区域结构-功能耦合计算为加权结构连接组和功能连接之间的拟合度（

）。上：当受体相似性被排除（x轴）和包含（y轴）在模型中时，结构-功能耦合在每个脑区的拟合度。黄色点表示受体信息显著增强结构-功能耦合的脑区（Pspin < 0.05，FDR校正，一侧）。下：当受体相似性被包含和不包含在回归模型中的调整R2的差异。a和b中的星号表示显著性。a和b中的箱线图表示分布的第1、第2（中位数）和第3四分位数；须线表示分布的非异常端点；菱形表示异常值。a和b中的连接组按照Yeo-Krienen固有网络的顺序排列（顺序：前额顶叶，默认模式，背侧注意，边缘，腹侧注意，躯体运动和视觉）。

sc，结构连接。

     同样，根据Yeo-Krienen的七网络分类，同一内在网络内的脑区之间的受体相似性显著高于不同内在网络之间的受体相似性(Pspin = 0.001，10,000次重复；图3b)。这表明，属于同一认知系统的区域倾向于具有相似的受体特征。显著性通过非参数方法评估，即在保持空间自相关的同时置换内在网络归属("自旋测试")。我们还发现，在从两个矩阵中回归欧几里得距离后，受体相似性与功能连接显著相关(Pearson's r(4948) = 0.23，P = 7.1 × 10−61，CI = [0.20, 0.26]，双侧检验)。换句话说，我们观察到具有相似受体和转运体组成的脑区表现出更大的功能共激活。总的来说，这些结果表明，受体特征与结构和功能连接模式在空间邻近性之外系统地对齐，这与受体特征指导区域间信号传递的观点一致。

      由于神经递质受体和转运体分布是根据结构和功能架构组织的，我们接下来探讨受体/转运体分布是否可能增强脑结构和功能之间的耦合。为了量化结构-功能耦合，我们依赖于加权结构连接组的可通信性(见补充图1中使用替代方法的结果)。可通信性代表结构连接组上的一种分散式扩散通信形式，先前研究表明它介导了脑结构和功能之间的联系。每个脑区的结构-功能耦合被定义为简单线性回归模型的调整R²，该模型将区域可通信性拟合到区域功能连接。然后，我们将区域受体相似性作为自变量纳入，以评估受体信息如何改变结构-功能耦合。显著性通过添加旋转区域受体相似性向量的模型的调整R²的空分布来评估(10,000次重复，单侧，FDR校正)。接下来，我们使用先前在内部开发的距离相关方法对每个回归模型进行交叉验证(补充图2；详见方法)。我们发现，在单峰区和中央小叶，将受体特征作为输入变量与脑结构一起纳入，显著改善了区域功能连接的预测(图3c)。

受体特征塑造振荡神经动力学

      鉴于神经递质受体调节神经元的放电率，从而调节群体活动，我们试图将神经递质受体的皮质模式与神经振荡联系起来。我们使用HCP的六个经典频带的MEG功率谱。我们拟合了一个多元线性回归模型，该模型从神经递质受体和转运体密度预测每个频带的皮质功率分布。然后，我们使用距离相关方法对模型进行交叉验证(补充图3)。除了交叉验证，我们还通过自旋置换空模型评估了每个模型的显著性(10,000次重复)，发现除高频γ外，所有模型在FDR校正后都显著(Pspin < 0.05，单侧)。我们发现受体密度与MEG得出的功率之间存在密切拟合(

；图4a)，这表明多个神经递质系统的重叠空间拓扑最终可能表现为相干的振荡模式。

图4 受体特征塑造振荡神经动力学。我们拟合了一个多元线性回归模型，该模型从受体分布预测MEG得出的功率分布。

     a, 受体分布与所有六个MEG得出的功率频带密切对应(0.78 ≤ R²adj (80) ≤ 0.94)。每个模型的显著性通过保持空间置换的空模型评估，并进行多重比较校正(FDR校正)。星号表示显著模型(FDR校正后Pspin < 0.05，单尾检验)。

Delta: R²adj (80) = 0.89, Pspin = 0.03

Theta: R²adj (80) = 0.94, Pspin = 0.0006

Alpha: R²adj (80) = 0.93, Pspin = 0.0006

Beta: R²adj (80) = 0.84, Pspin = 0.008

Low-gamma: R²adj (80) = 0.83, Pspin = 0.04

High-gamma: R²adj (80) = 0.78, Pspin = 0.16

     b, 优势度分析将模型的拟合分布到输入变量中，以便评估每个变量的贡献并与其他输入变量进行比较。每个输入变量的贡献百分比定义为该变量的优势度除以模型的总拟合度(R²adj)。注意，优势度分析不适用于非显著模型(即高频γ)的输入变量。

      为识别对拟合贡献最大的独立变量(受体/转运体)，我们对统计显著的模型应用了优势度分析，这是一种将最终R²adj的一部分分配给每个独立变量的技术。优势度通过模型的总拟合度(R²adj)进行标准化，使得优势度可以在模型间进行比较(图4b)。我们发现，与其他受体相比，MOR(阿片)、H3(组胺)和α4β2的空间分布对受体与低频(theta和alpha)以及低频γ功率频带之间的拟合贡献较大。有趣的是，当我们在放射自显影数据集中重复分析时，发现离子型受体更为突出(见"使用放射自显影进行复制"部分和补充图4)。此外，当我们按受体类别分层优势度时，发现抑制性、非单胺和Gi偶联受体比兴奋性、单胺和Gs/Gq偶联受体更具优势(补充图5a)。

将受体映射到认知功能

      此前，我们展示了受体和转运体分布遵循大脑的结构和功能组织，并且受体与神经动力学密切相关。在本小节和下一小节中，我们研究神经递质受体和转运体的空间分布如何对应于认知过程和疾病易感性。

      我们使用Neurosynth获得了123个元分析任务激活图，这些图表示特定脑区在多个认知任务中被激活的概率。我们应用偏最小二乘(PLS)分析来识别神经递质受体/转运体与功能激活图之间的多变量映射。

       PLS分析提取出一个显著的潜在变量，将受体/转运体密度与全脑功能激活联系起来(Pspin = 0.010，单尾检验)。该潜在变量代表受体分布(受体权重)和功能激活(认知权重)的主要空间模式，共同捕获了两个数据集之间54%的协方差(图5a)。将受体密度(功能激活)矩阵投射回受体(认知)权重上反映了一个脑区如何展现受体和认知加权模式，我们分别称之为"受体得分"和"认知得分"(图5b,c)。受体和认知得分模式揭示了一个感觉-逃逸空间梯度，将边缘、近边缘和岛叶皮质与视觉和体感皮质分开。然后，我们使用距离相关方法对受体和认知得分之间的相关性进行交叉验证(图5d，平均样本外Pearson's r(98) = 0.54，Pspin = 0.046，单侧检验)。这一结果表明，受体分布与认知特化之间存在联系，这可能是通过层状分化和突触层级结构来介导的。

图5: 将受体映射到认知功能

      a. 使用PLS分析，我们发现一个显著的潜在变量，解释了受体分布和Neurosynth导出的认知功能激活之间54%的协变(Pspin = 0.010，10,000次重复，单侧检验)。

     b,c. 这个潜在变量代表了受体("受体得分")和认知术语("认知得分")之间的共激活模式。

      d. PLS模型使用一种方法进行交叉验证，该方法基于每个节点到源节点(红点)的距离来分层训练集(黄点)和测试集(灰点)，并重复这个过程，使每个脑区都被指定为源节点一次(100次重复)。样本外测试集相关性的平均值显著性是通过在PLS分析前旋转受体密度矩阵构建的平均相关性空分布来评估的(详见方法)。

    e. 受体载荷计算为每个受体在皮层上的分布与PLS导出的得分之间的相关性(Pearson's r)，可以解释为每个受体对潜在变量的贡献。

    f. 类似地，认知载荷计算为每个术语在脑区的功能激活与PLS导出的得分之间的相关性(Pearson's r)，可以解释为对潜在变量贡献最大的认知过程。这里只显示了25%最正面和最负面加载的认知过程。所有稳定的认知载荷见补充图6，所有123个包含在分析中的认知过程见补充表2。

    a和d中箱线图的边界代表第一(25%)和第三(75%)四分位数；中心线代表中位数；须线代表分布的非离群最小值和最大值；空心圆代表离群值。

      为了识别对图5b,c中空间模式贡献最大的受体和认知过程，我们将每个变量与得分模式进行相关(图5e-f；所有稳定的术语载荷见补充图6)。这导致每个受体和认知过程都有一个"载荷"，其中正载荷的受体与正载荷的认知过程在正得分的脑区共变，负载荷则相反。有趣的是，我们发现几乎所有受体/转运体都有正载荷，其中代谢型多巴胺能和血清素能受体具有最大的载荷(图5e和补充图5b)。具有大正载荷的认知过程富集于情绪和情感过程，如"情绪"、"恐惧"和"效价"。这表明血清素能和多巴胺能受体分布的组合与岛叶和边缘区域的情绪相关功能激活共变，这与血清素和多巴胺神经递质系统在情绪处理和情绪障碍中的作用一致。另一方面，我们发现只有NET具有稳定的负载荷，它在空间上与主要单峰区域的"注视"、"计划"和"技能"等功能共变。这与去甲肾上腺素系统参与需要跨分离脑区协调的整合功能的观点一致。总的来说，这些结果证明了皮层范围的分子受体分布与功能特化之间的直接联系。

将受体和转运体映射到疾病易感性

       神经递质受体和转运体与多种疾病和障碍有关。确定与特定疾病相对应的神经递质受体/转运体对于开发新的治疗药物至关重要。因此，我们试图将神经递质受体和转运体与一系列神经系统、发育和精神疾病的皮层异常模式联系起来。我们使用了ENIGMA联盟的数据集，涵盖了13种疾病，包括22q11.2删除综合征、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）、特发性广泛性癫痫（IGE）、右侧和左侧颞叶癫痫、抑郁症、强迫症（OCD）、精神分裂症、双相情感障碍（BD）、肥胖、精神病倾向和帕金森病（PD）。然后，我们拟合了一个多元回归模型，该模型从受体和转运体分布预测每种疾病的皮层异常模式（图6）。我们评估了每个模型拟合的显著性，针对FDR校正的单侧空间自相关性保持空模型，并使用距离依赖的交叉验证评估每个模型（补充图7）。

       图6a显示了受体分布如何映射到多种疾病的皮层异常模式。我们发现一些疾病比其他疾病更受受体分布的影响（图6b）。IGE和精神病倾向显示出低且不显著的与受体分布的对应，而ADHD、自闭症和颞叶癫痫则显示出更大的与受体分布的对应。图6b中的优势分析显示了每个输入变量对模型拟合的贡献，归一化为总拟合（调整后的R2）。有趣的是，我们发现血清素转运体（5-HTT）分布对OCD、精神分裂症和BD的贡献比其他受体更大。此外，μ-阿片受体是ADHD皮层异常的最强贡献者，与动物模型的发现一致。我们还注意到，在某些情况下，分析并不一定恢复预期的关系。例如，在PD中，多巴胺受体没有被涉及，可能是因为分析仅限于皮层。此外，血清素受体对抑郁症的贡献不大，可能是因为皮层厚度的变化并不直接测量与某些脑部疾病相关的主要病理生理学。虽然这个分析指出了受体和疾病谱之间的映射，但我们没有发现受体类别对疾病谱的贡献有显著差异（补充图5c）。我们的结果为全面“查找表”提供了一个初步步骤，该表将神经递质系统与多种脑部疾病联系起来。

图6 将受体映射到疾病易感性

      使用多线性模型，将神经递质受体/转运体分布拟合到由ENIGMA联盟收集的13种神经系统、精神病和神经发育障碍的皮层异常模式。

      a, 每个模型的显著性使用保持空间自相关的空模型进行评估，并针对多重比较进行校正（FDR）。星号表示显著模型（FDR校正后Pspin < 0.05，单侧）。各疾病模型的调整R²和Pspin值如下：

- 22q11.2缺失：R²adj(48) = 0.50, Pspin = 0.02

- ADHD：R²adj(48) = 0.67, Pspin = 0.02

- 自闭症：R²adj(48) = 0.77, Pspin = 0.02

- 癫痫（IGE）：R²adj(48) = 0.23, Pspin = 0.17

- 癫痫（右）：R²adj(48) = 0.70, Pspin = 0.02

- 癫痫（左）：R²adj(48) = 0.58, Pspin = 0.02

- 抑郁症：R²adj(48) = 0.69, Pspin = 0.01

- OCD：R²adj(48) = 0.29, Pspin = 0.02

- 精神分裂症：R²adj(48) = 0.52, Pspin = 0.02

- 双相情感障碍：R²adj(48) = 0.56, Pspin = 0.01

- 肥胖：R²adj(48) = 0.58, Pspin = 0.02

- 精神分裂型人格：R²adj(48) = 0.29, Pspin = 0.32

- 帕金森病：R²adj(48) = 0.55, Pspin = 0.02

      b, 优势分析将模型拟合分配到输入变量中，以便可以评估每个变量的贡献并与其他输入变量进行比较。每个输入变量的百分比贡献定义为该变量的优势除以模型的总拟合度（R²adj）。注意，优势分析不适用于非显著模型（即IGE和精神分裂型人格）的输入变量，且此分析使用Desikan-Killiany图谱进行，因为这是ENIGMA数据集的唯一表示方式。

使用放射自显影法进行复制

      在本报告中，我们全面地将神经递质受体和转运体密度置于大脑的结构和功能架构中。然而，神经递质受体密度的估计仅来自PET成像，而密度的量化方式因放射性配体、图像获取协议和预处理而异。放射自显影法是测量受体密度的另一种技术，可以在定义数量的死后脑切片上捕捉局部密度。由于获取放射自显影图的高成本和劳动强度，目前还不存在完整的放射自显影三维(3D)跨皮层受体图谱。

     尽管如此，我们在一个包含15种神经递质受体的放射自显影数据集上重复了分析，该数据集涵盖了44个细胞构筑学定义的皮层区域，来自三个死后大脑。这15种神经递质受体包括多种离子型和代谢型受体，包括兴奋性谷氨酸、乙酰胆碱和去甲肾上腺素受体（完整受体列表见补充表1）。值得注意的是，放射自显影数据集中的15种受体中有8种未包含在PET数据集中，这排除了两个数据集之间的直接比较。受体相似性见补充图8a。尽管神经递质受体集合不同，我们发现放射自显影法得出的受体相似性与PET得出的受体相似性显著相关（Pearson's r(1033) = 0.38，P = 6.7 × 10^-38，CI = [0.33, 0.44]；补充图8a），并随欧几里得距离呈指数衰减。此外，放射自显影法得出的和PET得出的受体梯度相关（Pearson's r(44) = 0.51，Pperm = 0.0001，CI = [0.26, 0.70]，双侧）。

      接下来，我们发现放射自显影法得出的受体密度遵循与PET得出的受体密度相似的架构模式。结构相连的脑区之间的受体相似性较高（虽然不显著，P = 0.19），并与结构连接显著相关（Pearson's r(329) = 0.39，P = 1.4 × 10^-13，CI = [0.30, 0.48]；补充图8d）。同一内在网络内区域的受体相似性也显著较高（Pspin = 0.03），并与功能连接显著相关（Pearson's r(1033) = 0.21，P = 1.1 × 10^-12，CI = [0.16, 0.28]；补充图8e）。如前所述，受体信息增强了视觉、辅助中央和躯体运动区域的结构-功能耦合（补充图8f）。最后，我们在补充图8g中展示了每对受体之间受体密度分布的相关性。

      由于放射自显影数据集具有更多样的离子型和代谢型受体集合，我们还询问是否会观察到离子型受体在MEG振荡中的突出性。当我们将15种放射自显影神经递质受体拟合到MEG功率时，我们发现AMPA、NMDA、GABAA和α4β2——全都是离子型受体——最为突出（补充图4）。这证实了MEG捕获的快速振荡动力学与离子型神经递质受体调节的神经活动波动密切相关。

      最后，我们重复了将受体密度映射到认知功能激活和疾病易感性的分析。我们发现了类似的地形梯度，将放射自显影法得出的受体密度与Neurosynth得出的功能激活联系起来（补充图9a）。事实上，PET得出的和放射自显影法得出的受体和认知得分相关（补充图8b；受体得分Pearson's r = -0.50，Pperm = 0.0002，CI = [-0.69, -0.26]；认知得分Pearson's r = -0.75，Pperm = 0.0001，CI = [-0.86, -0.60]）。我们还发现了受体（补充图9c）和认知过程（补充图9d）载荷的一致性。接下来，当我们将放射自显影法得出的受体密度映射到多种疾病的皮层异常模式时，我们发现了与PET数据集中未包含的受体的显著关联，包括离子型谷氨酸受体kainate与抑郁症之间的关系（补充图10）。

敏感性和稳健性分析

       最后,为确保结果不受特定方法选择的影响,我们使用不同的分区解析度和不同的受体子集重复了分析,并将替代PET示踪剂与本报告中选择的PET示踪剂进行了比较。由于PET示踪剂结合的空间分辨率较低,我们选择使用100个皮层区域的粗略分辨率来呈现主要结果。然而,当使用200和400个皮层区域的分区分辨率时,我们发现平均受体密度和受体相似性保持一致(补充图11)。接下来,我们询问是否有单一受体或转运体对受体相似性产生不成比例的影响。为了检验这一点,我们迭代地从数据集中移除单个受体/转运体,并重新计算受体相似性矩阵。这19个不同的受体相似性矩阵都与原始相似性矩阵高度相关(Pearson's r(4948) > 0.98),证实区域受体剖面之间的对应关系不是由单一神经递质受体/转运体驱动的。

       我们还测试了参与者年龄是否影响报告的结果。然而,只有每个示踪剂图中包含的个体的平均年龄可用。因此,我们为每个脑区分别拟合了一个线性模型,该模型针对每个受体/转运体示踪剂图的扫描参与者的平均年龄和z评分的受体/转运体密度。然后,我们从原始受体密度中减去与年龄的关系,得到一个年龄回归的受体密度矩阵。我们发现,年龄回归的受体密度和年龄回归的受体相似性都与原始受体密度/相似性高度相关(Pearson's r(4948) = 0.78, P = 0, CI = [0.76, 0.79]和Pearson's r(4948) = 0.984, P = 0, CI = [0.982, 0.985]; 补充图12),这表明年龄对报告的结果影响可以忽略不计。然而,我们注意到这种分析对个体受试者的变异性不敏感,并且某些神经递质受体系统随年龄变化而显示出受体可用性的变化。

讨论

      在本报告中,我们整理了19种神经递质受体和转运体的综合3D图谱。我们证明了化学结构是大脑多尺度组织的关键层面。神经递质受体剖面与大脑的结构连接性紧密一致,并介导其与功能的联系,包括神经生理振荡动力学和静息态血液动力学功能连接。这些受体的重叠地形分布最终表现为认知专门化和疾病易感性的模式。

      神经科学中一个关键问题仍然是大脑的结构架构如何产生其功能。全脑结构和功能之间的关系已经通过"连接组学"的视角被观察,在这种视角中,大脑的结构或功能架构由区域节点表示,这些节点通过结构和功能链接相互连接。这个模型的关键假设是节点是同质的,有效地抽象掉了区域之间重要的微观结构差异。目前的工作是一项新兴努力的一部分,旨在用分子、细胞和层状属性来注释连接组。事实上,最近的工作已经将微阵列基因转录、细胞类型、髓鞘化、层状分化和内在动力学纳入了大脑的结构和功能模型。

      神经递质受体和转运体是连接大脑结构和大脑功能的重要分子注释。尽管如此,由于众多方法学和数据共享挑战,全面的皮层神经递质受体图谱仍然难以捉摸(但请参见正在进行的PET-BIDS努力以及OpenNeuro PET倡议)。本研究是一项正在进行的开放科学草根努力,旨在组装协调的高分辨率受体和转运体标准图像,这些图像可用于注释大脑的连接组模型。这项工作建立在之前使用放射自显影法绘制受体密度的倡议基础上,这些倡议在人类和猕猴大脑中发现了显著的受体表达梯度。值得注意的是,我们在放射自显影和PET数据集之间发现了一致的结果,这是令人鼓舞的,因为PET数据集由一组不同的受体和转运体组成,并且具有提供大样本健康年轻参与者的体内全脑数据的额外优势。

      我们发现受体分布与大脑结构和功能之间存在显著联系,这支持了新兴功能架构强烈依赖于潜在化学结构的观点。有趣的是,我们发现经典的电生理频带可以被多个受体的重叠地形所捕获,这与受体通过调节神经元群体之间的增益和同步性来影响功能的观点一致。由于受体与大脑结构和功能的多个特征相关,一个自然的下一个问题是受体分布如何与心理过程相关。我们发现受体剖面和认知激活之间存在多变量映射。有趣的是,虽然个别受体已经与特定功能相关联(例如,D1和选择性注意),但我们的发现表明,血清素能和多巴胺能受体的综合空间分布构成了与情感相关的认知激活模式。总的来说,这些结果为多个神经递质系统如何共同影响认知功能提供了线索,并提出了未来因果研究可以测试的新假设。

      最后,我们发现多个受体图谱与广泛脑疾病的皮层异常剖面之间存在稳健的空间一致性。向特定综合征开发治疗的一个关键步骤是可靠地将它们映射到潜在的神经系统上。这个目标具有挑战性,因为精神病学和神经病学的分类是围绕临床特征而非神经生物学机制构建的。我们的结果补充了一些先前建立的疾病与神经递质系统之间的关联,同时也揭示了新的关联。例如,我们发现血清素转运体是精神分裂症和双相障碍的最强贡献因素,这与情绪障碍常伴随异常血清素信号传导的事实一致。另一方面,我们发现了一些在文献中有初步支持但据我们所知尚未得到确凿证实并被采纳到临床实践中的关联,包括帕金森病中的组胺H3、注意力缺陷多动障碍中的μ阿片受体以及颞叶癫痫中的D1和去甲肾上腺素转运体。将疾病表型映射到受体剖面将有助于识别药物治疗的新靶点。这项分析仅限于疾病病理学的单一视角(皮层变薄/变厚),未来的工作应扩展到包括其他形式的疾病表现以及年龄和病理对受体/转运体密度的影响。

     总的来说,本报告的主要结果旨在超越传统的受体与大脑功能之间的一对一(即单变量)关联,转而考虑多个神经递质系统如何协同工作。本报告建立在先前神经化学和药理学因果研究产生的理论基础之上,看到在全脑水平、跨多个神经递质系统和使用不同成像模式的一致结果是令人鼓舞的。此外,本研究的综合方法展示了可能之前未被考虑过的新关联。这种受体系统的大规模表征应在未来的因果研究中得到验证,并有望激发这些研究,推动发现的循环。总之,我们的数据和分析提供了一个框架,使我们能够测试来自更广泛文献的预测,并巩固关于神经递质系统的知识。

      未来补充研究的一些潜在方向是研究受体架构如何在健康老龄化过程中变化,在性别之间有何差异,以及它们如何映射到皮层下结构。实际上,多巴胺D1和D2受体的可用性普遍认为在皮层下随年龄增长而减少;据报道,老年人的血清素转运体和受体密度显著较低;而GABAA密度据报道在老年人中较高。同样,先前发表的文献报道男性的全脑谷氨酸受体密度更高,男性的κ阿片受体密度更高,而女性的μ阿片受体密度更高。最后,多个神经递质投射系统起源于皮层下,神经退行性疾病的进展已被链接到异常的皮层下受体表达。最终,未来的研究有必要跨年龄和性别以及在皮层下结构内表征多系统受体分布。

局限性：

      在考虑本工作时,应考虑一些重要的方法学考虑因素：

      首先,主要分析是使用PET图像进行的,这些图像以低空间分辨率检测示踪剂摄取,且没有层状特异性。虽然结果在放射自显影数据集和更精细的分区分辨率中得到了复制,但需要一个全面的层状分辨受体密度测量图谱,以全面理解受体密度的区域变化如何影响大脑结构和功能。

      其次,PET示踪剂图是在世界各地,对不同参与者,在不同扫描仪上,使用每个单独放射性配体推荐的特定图像采集和处理协议获得的。为缓解这一挑战,我们对空间分布进行了标准化,仅关注与受体相对空间拓扑相关的分析,而非绝对值。

      第三,本分析中使用的线性模型假设观察之间独立且受体之间存在线性关系;因此,我们采用了保持空间自相关的空模型,以解释整个报告中区域之间的空间依赖性。

      第四,分析仅限于皮层,掩盖了皮层下神经调节系统的贡献。

      第五,虽然我们在放射自显影数据集中重复了分析,但放射自显影数据集中包含的15个受体中有8个不包括在PET数据集中,因此无法直接比较数据集。总的来说,使用放射自显影构建的3D全脑综合神经递质受体密度数据集将是本工作的有价值补充。

      总之,我们整理了人脑神经递质受体的标准3D图谱。我们系统地将受体映射到连接性、动力学、认知专门化和疾病易感性。我们的工作揭示了大脑的一个基本组织特征,为多尺度系统级理解大脑结构和功能提供了新的方向。