Nature：抑郁症患者前额叶-纹状体突显网络的扩张

几十年来的神经影像学研究显示，抑郁症患者的大脑结构和连接性存在微小差异，这阻碍了对疾病发病机制的洞察或风险因素的识别。此外，尽管抑郁症是阶段性的，但纵向神经影像学研究很少，限制了我们对驱动情绪状态转换机制的理解。新兴的精确功能映射领域利用密集采样的纵向神经影像学数据，展示了健康个体之间和个体内部在大脑网络拓扑结构和连接性方面存在行为学意义上的差异，但这种方法尚未应用于抑郁症研究。在本研究中，我们使用精确功能映射和多个深度采样个体样本，发现大多数抑郁症患者的前额叶-纹状体突显网络在大脑皮层中扩张了近两倍。这一效应在多个样本中可重复，主要由网络边界移位引起，不同个体表现出三种不同的侵占模式。突显网络的扩张随时间保持稳定，不受情绪状态影响，并且在儿童期就可检测到，这预示着青春期后期可能出现抑郁症。对个体进行长达1.5年、多达62次扫描的纵向分析发现，前额叶-纹状体回路的连接性变化可追踪特定症状的波动，并预测未来的快感缺失症状。综合这些发现，本研究识别出一种类似特质的大脑网络拓扑结构，可能增加抑郁症风险，以及前额叶-纹状体回路中依赖情绪状态的连接性变化，可预测抑郁症状随时间的出现和缓解。本文发表在Nature杂志。

主要内容

      抑郁症是一种异质性和阶段性的神经精神综合征，与突触丢失和前额叶-纹状体网络连接性改变有关，是全球主要致残原因之一。导致特定抑郁症状领域或随时间情绪变化的神经生物学机制尚不清楚，特别是在神经系统水平上。

      到目前为止，大多数功能磁共振成像(fMRI)研究使用群体平均（一刀切）分区来定义功能性大脑区域和网络，对抑郁个体群体和健康从未抑郁的对照组之间进行横断面比较，测试功能连接性的差异。最近，系统神经科学的开创性工作催生了精确功能映射领域，这指的是一套全新的方法，用于完全在个体中描绘功能网络。精确映射研究表明，个体功能区域和网络的拓扑结构（大小、形状和空间位置）与群体平均描述有显著偏差，个体网络拓扑差异是稳定的、可遗传的，并与认知能力和行为相关。除了最近涉及一名双侧围产期中风个体的案例研究外，这些工具尚未广泛应用于临床人群，包括抑郁症。因此，抑郁症个体的功能网络拓扑是否存在差异尚不清楚。

      抑郁症本质上是一种阶段性的神经精神疾病，定义为低落情绪的离散期与正常情绪期交替出现，但我们对随时间调节情绪转换的机制了解有限。这部分是因为迄今为止大多数研究都是横断面的，涉及在单一时间点获取的数据，或在某些情况下，在干预前后获取两次或三次扫描——这种方法不适合在个体水平进行有意义的统计推断。理解调节抑郁情绪状态进出的神经生物学机制可能需要对个体患者进行数月的研究。实际上，涉及颅内脑电图记录和其他评估的密集采样单一受试者研究已经开始显示调节接受深部脑刺激治疗抑郁症的个体患者情绪状态转换的机制，但这些方法尚未在fMRI研究中大规模部署。没有这样的数据集，我们不知道大脑网络连接性的变化是否能预测快感缺失、焦虑和其他抑郁症状领域功能障碍的出现，或在一个阶段后这些症状的缓解。同样，目前尚不清楚抑郁症个体的非典型网络拓扑测量是否随情绪状态波动或随时间保持稳定——这是理解临床神经影像学因果关系、定义神经调节干预潜在治疗目标或识别高风险个体的关键问题。直到最近,技术限制仍然对在临床样本(包括抑郁症)中进行精确功能映射和纵向神经影像学研究构成重大障碍。单个受试者水平的常规fMRI测量通常噪声较大且可靠性有限,部分原因是它们对各种成像伪影敏感。然而,近期研究已经在开发解决这些问题的方案方面取得了重大进展,方法是在每个受试者身上获取大量数据,或使用多回波fMRI。这些方法结合起来可以在个体受试者水平生成高度可靠的功能连接测量和网络图,这是为临床转化目的开发和部署fMRI的重要一步。

       在这项研究中，我们使用最先进的精确功能映射工具来描绘抑郁症个体功能性大脑网络的拓扑结构，利用了多个深度采样个体的静息态fMRI数据集。我们发现，大多数抑郁症个体的前额叶-纹状体突显网络扩张了近两倍——这一效应我们在独立的重复采样抑郁症个体样本（总n=135）和大规模群体平均数据（n=299抑郁症个体，n=932健康对照）中三次重复，发现在个体间存在三种不同类型的侵占，导致邻近功能系统位移。突显网络扩张随时间保持稳定，不受情绪状态变化影响。它也存在于青春期后期出现抑郁症状之前扫描的儿童中。对密集采样个体的纵向分析显示，纹状体与突显网络的前扣带和前岛节点之间的连接性存在依赖情绪状态的变化，分别追踪了快感缺失和焦虑的波动，并预测了未来研究访视中快感缺失症状的随后出现。

抑郁症中的突显网络扩张

      许多涉及大规模抑郁症患者队列的神经影像学研究已经识别出功能连接和大脑结构的差异,通常涉及前扣带皮层、眶额皮层、岛叶皮层和膝下扣带皮层——后者是深部脑刺激的治疗靶点。然而,大规模元分析中的效应量较为适中(例如,结构测量的Cohen's d = 0.1–0.15,功能连接测量的d = 0.13–0.26)。目前尚不清楚大尺度功能性脑网络的拓扑特征——它们的形状、空间位置和大小——在抑郁症中是否发生改变。

      我们使用精确功能映射来描绘六名高度采样的单极性重度抑郁症个体的功能性脑网络拓扑结构。这些个体平均接受了621.5分钟的多回波fMRI扫描(范围58-1,792分钟),跨越22个扫描会话(范围2-62次)。我们将这个数据集称为重度抑郁症连续成像(SIMD)数据集。为了描述这些个体抑郁症状的严重程度,17项Hamilton抑郁评定量表(HDRS17)的平均得分(在研究访视中平均,不包括缓解期)为15.7 ± 3.7(范围10.5–22.2),表明从轻度到重度的严重程度范围。同样的精确映射程序也应用于37名高度采样的健康对照,每个受试者平均327.49分钟的fMRI数据(范围43.36–841.2分钟),跨越12个会话(范围2-84次)。健康对照未接受任何干预或治疗。更多细节请参见方法部分。

       通过视觉检查立即可以看出,在这些抑郁症个体中,涉及奖赏处理和自主反馈与内部目标和环境需求的有意识整合的突显网络明显较大。在六个个体中的四个,突显网络扩张超过两倍,超出了所有37名健康对照观察到的范围。平均而言,相对于健康对照的平均水平,突显网络占据的皮质表面增加了73%(SIMD中为5.49% ± 0.76%的皮质,健康对照中为3.17% ± 0.85%的皮质),产生了较大的群体水平效应(Cohen's d = 1.99)。这一效应在使用替代网络分区算法和不使用全局信号回归的情况下得到了重复,表明它对方法学变化具有稳健性,并且不能用群体间大脑解剖或结构差异或头部运动来解释(比较平均帧间位移的独立样本t检验,T = 0.73,P = 0.47,关于等效性的主张基于缺乏证据)。

图1: 在高度采样的抑郁症个体的大脑皮层中,额纹状体突显网络扩张近两倍。

      a. 突显网络(黑色)在外侧前额叶皮层(LPFC)、前扣带回皮层(ACC)和前岛叶皮层(AI)中有表征。

      b. 在这里称为重度抑郁症连续成像(SIMD)数据集中三个具有代表性的个体的突显网络。

     c. 在SIMD数据集中,突显网络平均扩大了73%(使用排列检验评估显著性,*P = 0.001,Bonferroni校正,Z-score = 6.19)。这一效应被三次重复(双尾独立样本t检验,来自Weill Cornell Medicine的n = 48,MDD-1: T = 3.54,*P = 0.01,Bonferroni校正,Cohen's d = 0.72;来自Weill Cornell Medicine的另一样本n = 45,MDD-2: T = 4.17,*P = 0.002,Bonferroni校正,Cohen's d = 0.84;来自斯坦福大学的n = 42,MDD-3: T = 3.68,*P = 0.008,Bonferroni校正,Cohen's d = 0.77)。数据以平均值±标准差表示。

      d. 在发现数据集(双尾排列检验,P = 0.07,未校正)或重复数据集(双尾独立样本t检验,所有P > 0.43,未校正)中,纹状体中的突显网络表征均未观察到显著的组间差异。数据以平均值±标准差表示。

     e. 密度图确认了健康对照和抑郁症个体中突显网络节点的空间位置相似,但在抑郁症中,网络边界从每个皮质区域的质心向外延伸得更远(红色框)。

    f. 使用每个功能网络的大小作为特征,SVM分类器能够以高于偶然水平的准确度(78.4%,使用排列检验评估显著性,P = 0.001)区分抑郁症个体和健康对照。

      g. 与训练模型相关的线性预测系数(β)。

      h. 排除每个网络后模型准确度的变化。g和h都表明突显网络大小是最重要的特征。

ACC,前扣带回;AI,前岛叶皮层;Cd,尾状核;HC,健康对照;LPFC,外侧前额叶;NAc,伏隔核;PU,壳核;SAL,突显网络;SVM,支持向量机。

      为了进一步验证这一发现,我们在三个抑郁症个体样本(来自威尔康奈尔医学院的n=48和n=45,以及来自斯坦福大学的n=42)中重复了这一程序。这些样本的详细成像、人口统计和临床信息可在补充表1和补充图4中找到。该效应被重复三次(图1c,右),同样具有中等到大的效应量(Cohen's d = 0.77-0.84)。在控制了样本中性别比例不平衡后(56.7%的抑郁症个体为女性,而健康对照组为31%),结果仍具有统计学意义,并且在有无校正潜在的站点或扫描仪引起的偏差的情况下均成立。我们还评估了突显网络在纹状体中的表征是否同样增加,但发现群体平均差异没有统计学意义(图1d)。

      抑郁症中突显网络的扩张在密度图中也很明显(图1e)。这些图确认了两组在皮层和皮层下表征的总体模式相似,与之前报告的描述一致,但也显示抑郁个体中突显网络的边界经常从每个皮层区域的中心向外延伸得更远。例如,在前扣带皮层,网络边界向前移动到前膝皮层;在外侧前额叶皮层,网络边界向前移动到额极(图1e中的红框)。因此,皮层中突显网络的扩张伴随着SIMD样本中邻近功能系统的收缩(扩展数据图3)。然而,具体的收缩模式并未在所有数据集中重复出现——我们将在下一节回到这一发现。除此之外,网络大小的一致且可重复的群体差异仅限于突显网络(在校正多重比较后,其他任何网络的大小都没有显著差异)。

       为了更好地理解这种效应是否也可以在涉及常规单回波fMRI数据的大型已发表样本中检测到,我们在两个大型数据集(分别涉及n=812和n=120名健康对照)的群体平均功能连接数据中识别了突显网络,以及第三个涉及n=299名治疗抵抗性抑郁症个体的数据集中识别了突显网络,这些个体是在一项神经调节干预研究中进行扫描的。与两个健康对照样本相比,299个抑郁症样本中突显网络的皮层表征增加了70%以上(扩展数据图4)。此外,在每个SIMD数据集的对半分析中产生了高度相似的突显网络拓扑和功能连接模式(扩展数据图5),表明突显网络扩张是这些高度采样个体大脑的一个稳健且可重复的特征。

      鉴于图1c中报告的效应大小,我们继续测试是否可以仅使用每个功能网络的大小作为预测特征,通过算法将抑郁症个体与健康对照区分开来。因此,我们训练了一个线性支持向量机分类器,根据所有20个功能网络的大小来区分抑郁症个体和健康对照个体,汇集了来自5个不同扫描仪的n=37名健康对照和来自2个不同制造商的2个不同扫描仪的n=141名抑郁症个体的数据(即图1c中的所有数据)。方法和补充图6给出了分类器训练的详细信息。总体而言,支持向量机分类器正确区分抑郁症病例和健康对照的准确率为78.4%(置换检验,P=0.001;图1f),正确识别了82.5%的抑郁症病例,阳性预测值为89.5%。通过检查线性预测系数和计算排除后准确率的变化来评估特征重要性(图1g,h)。正如预期的那样,突显网络大小是最具区分性的特征。综上所述,这些分析表明,大多数抑郁症个体的突显网络明显扩张,具有大的效应量,在涉及不同数据采集和分析程序的几个样本中可重复,且幅度足以支持高准确率的个体分类。

三种突显网络扩张模式

     功能性大脑组织的个体差异有两种形式：异位入侵,即在非典型位置观察到功能网络的孤立片段;以及边界移位,即网络的边界扩张(或收缩)并侵占其邻近区域。（可参考思影之前的文章解读：Nature Neuroscience：人类功能性脑网络中两种常见且不同的变异形式）边界移位是可遗传的,并与已知的皮层扩张机制相关,这些机制由遗传程序控制,在发育过程中以及随着经验或响应环境影响而细化功能区域之间的边界。此外,人类和非人灵长类动物的大尺度网络都按照与皮层梯度相关的基因表达和功能特性的层次结构组织,单峰感觉运动区域位于底部,而异模态联合区域(如默认模式网络)位于顶端。因此,作为理解导致抑郁症中突显网络皮层扩张机制的一步,我们测试了它是主要由边界移位还是异位入侵驱动,以及它是否倾向于影响较低层次的单峰感觉运动网络或在这一层次结构中位置较高的异模态联合区域。

      为此,我们首先为37名健康对照生成了一个中心趋势功能网络图(图2a)。其次,我们识别了141名抑郁症个体中每个人的突显网络部分,这些部分与健康对照群体平均图中的突显网络不重叠,并将它们分类为异位入侵或边界移位(图2b,c)。接下来,我们为每个受试者计算了一个侵占概况,通过量化对每个其他功能网络的侵占程度,定义为每个功能网络对突显网络侵占部分总表面积的相对贡献(图2c)。

图2: 抑郁症中突显网络扩张的三种模式

     a. 健康对照(HC)中皮层和纹状体的模态功能脑网络分配。

     b. 一名有代表性的抑郁症个体(SIMD-4)的突显网络。

     c. 每个抑郁症个体的突显网络中与HC重叠和不重叠的部分分别被称为非侵占和侵占部分。

    d. 突显网络扩张更多是由于网络边界的移位,而不是异位入侵(孤立的突显网络斑块出现在非典型位置)(双尾配对样本t检验,*P < 0.001,n = 141)。数据以均值±标准差表示。

    e. 默认模式网络(DMN)的顶叶亚网络(红色)、额顶网络(FP,黄色)和扣带-岛叶网络(CO,紫色)最常被突显网络扩张所取代。

     f. 突显网络扩张在不同皮层区域影响不同的功能网络。在前岛叶(AI),FP(T = 5.94,*P < 0.001)和CO(T = 6.42,*P < 0.001)网络受到的影响比默认模式网络更大。在前扣带皮层(ACC),DMN受到的影响比FP(T = 17.53,*P < 0.001)或CO/行动模式(T = 15.25,*P < 0.001)网络更大。最后,在外侧前额叶皮层(LPFC),FP受到的影响比DMN(T = 9.31,*P < 0.001)或CO(T = 6.33,*P < 0.001)更大。统计显著性使用双尾双样本t检验评估;所有P值经过Bonferroni校正,n = 141。数据以均值±标准差表示。

     g. 使用侵占概况(每个功能网络对其突显网络侵占部分总表面积的相对贡献)对抑郁症个体进行聚类,揭示了跨个体的三种不同侵占模式。

CO:扣带-岛叶网络;DMN:默认模式网络;FP:额顶网络。

     这项分析证实,突显网络扩张并非随机分布 - 相反,它主要是由影响三个邻近高阶功能系统的边界移位造成的,在不同个体中出现三种不同的侵占模式。虽然突显网络扩张涉及异位入侵和边界移位,但后者更为常见(图2d),两者都倾向于导致对默认模式、额顶或扣带-岛叶网络的侵占(图2e),而不是单峰感觉运动网络。与来自neuromaps工具箱的73个独立分子、微结构、电生理、发育和功能脑图谱的比较显示,突显网络扩张经常发生在皮层内髓鞘较少、因此具有更大突触可塑性能力的脑区,以及功能连接和特定神经递质受体(μ-阿片和组胺H3受体)浓度的个体差异最为显著的脑区(扩展数据图6)。与功能连接测试-重测可靠性和时间信噪比图谱的进一步比较证实,这些脑区对噪声的敏感性并不比偶然性更高(补充图7)。

     还明显可见的是：突显网络倾向于在不同的皮层区域侵占特定的功能网络(图2f)。例如,在外侧前额叶皮层,突显网络向前扩张,倾向于取代额顶网络。相比之下,在前扣带皮层和前岛叶皮层,默认模式网络和扣带-岛叶网络分别受到不成比例的影响。通过侵占概况对个体进行聚类显示了三种不同的模式(图2g),主要涉及默认模式网络、额顶网络或额顶和扣带-岛叶网络的组合。这种异质性可能部分解释了我们的观察：突显网络在所有三个数据集中一致扩张,但其他功能网络相应的收缩更为可变。

      上述结果表明,突显网络扩张主要是由对额顶、扣带-岛叶和默认模式网络的侵占驱动的,并暗示在抑郁症个体中,网络边界之间的皮层空间可能被分配给不同的功能系统。为了检验这一点,并进一步验证我们的发现,我们比较了突显网络侵占节点(图2c左侧的深灰色顶点)与通常在健康对照中占据该空间的功能网络之间的功能连接强度。这项分析使用每个个体静息态fMRI数据集的对半分割来评估与侵占顶点相关的突显网络分配相对于次优分配(最常见的是默认模式、额顶或扣带-岛叶网络)的稳定性。正如预期的那样,侵占的突显网络节点与其余突显网络的功能连接显著更强(平均Z(r) = 0.26),而与被取代的网络的连接较弱(所有平均Z(r) < 0.12),这与侵占节点和通常在健康对照中占据该空间的功能网络之间的连接减弱一致(扩展数据图7)。

     综上所述,这些结果表明,额纹状体突显网络扩张主要是由影响三个特定高阶功能系统并避开其他系统的网络边界移位驱动的,在三个患者亚组中出现了不同的侵占模式。

突显网络拓扑结构是特质性的

      重度抑郁障碍本质上是一种周期性疾病,以低落情绪的离散期与正常心境期间隔定义。我们评估了突显网络拓扑结构的变化是否伴随着情绪状态转换期间抑郁症状整体严重程度的变化 - 这是我们的纵向SIMD数据集非常适合测试的假说。然而,与先前描述健康成年人功能网络地形图作为非常稳定特征、几乎不受认知状态或日常变化影响的研究一致,我们发现抑郁和非抑郁个体的突显网络拓扑结构随时间保持稳定(图3a)。此外,个体内分析显示,在我们SIMD数据集中任何密集采样的个体中,抑郁症状(HDRS6,一种对短时间尺度变化更敏感的测量)的波动与突显网络大小随时间的变化之间没有显著相关(图3b)。为解决同样的问题,我们询问突显网络大小是否在快速抗抑郁治疗后发生变化,利用了在常规6周重复经颅磁刺激(rTMS; n = 90)或加速的1周密集rTMS(n = 45)治疗前后扫描的患者样本。两个样本中都没有显示治疗前后突显网络大小的显著变化(图3d)。此外,当前发作期间的症状严重程度(图3e)或个体一生中报告经历的抑郁发作总次数(图3f)都无法解释突显网络大小的个体差异。综合这些发现表明,突显网络扩张是重度抑郁障碍个体的一个稳定特征,但不是抑郁发作的标志,也与其症状严重程度或疾病的慢性程度无关。

图3: 突显网络扩张随时间保持稳定,并在症状出现前就存在。

     a. 反复扫描的健康对照(左)和抑郁个体(右)中,突显网络的皮层表征保持稳定。为可视化目的,显示了每个个体的前十次研究访问。

     b. 一名代表性的纵向扫描以采样不同情绪状态的抑郁个体的突显网络。

     c. 在SIMD样本中任何反复采样的抑郁个体中,抑郁症状严重程度(HDRS6)与突显网络大小之间没有显著相关(Pearson相关,所有P > 0.63,双尾检验)。

     d. 在传统6周(双尾配对样本t检验,T = 0.58,P = 0.55,未校正,n = 90)或加速1周(双尾配对样本t检验,T = 0.58,P = 0.56,未校正,n = 45)重复经颅磁刺激(rTMS)治疗后,突显网络大小没有显著变化。数据以均值±标准差绘制。

     e. 突显网络大小的个体差异与抑郁严重程度(HDRS6)没有显著相关(Pearson相关,r = 0.04,P = 0.63,未校正,双尾检验)。

     f. 每个个体一生中经历的抑郁发作次数(从迷你国际神经精神访谈推断)与其突显网络大小的关系。数据以均值±标准差绘制。

     g. 从ABCD研究中识别出在抑郁症状升高前进行扫描的儿童(ABCD-MDD)。抑郁症状使用儿童行为清单(CBCL)中DSM导向的抑郁量表进行操作化(T分数≥70为临床范围)。与未发展出临床显著抑郁症状的儿童相比,后来发展出临床显著抑郁症状的儿童的突显网络显著更大(双尾独立样本t检验,T = 3.50,*P < 0.001,Cohen's d = 0.62,n = 114)。数据以均值±标准差绘制。

      NS,无显著性;Sx,症状;Tx,治疗。

      这些观察结果使我们提出,突显网络扩张可能不是随时间推动抑郁症状的变化,而是发展抑郁症风险的一个稳定标志。为检验这一假设,我们询问突显网络扩张是否在生命早期就存在,即在个体出现抑郁症状之前。使用来自青少年脑认知发展(ABCD)研究的数据,我们识别出57名儿童,他们在10岁和12岁时进行扫描时没有显著的抑郁症状,但随后在13岁或14岁时发展出临床显著的抑郁症状(图3g)。我们还从ABCD研究中识别出相同数量的在任何时间点都没有抑郁症状的儿童作为对照样本。精确功能映射显示,平均而言,在fMRI扫描时没有当前或以前抑郁症状但随后发展出临床显著抑郁症状的儿童中,突显网络占据的皮层比例比在任何研究时间点都没有抑郁症状的儿童多35.93%(图3g,ABCD-MDD中为3.81% ± 1.58%的皮层,而ABCD-HC中为2.80% ± 1.48%的皮层)。在两个样本中,基线访问和2年随访访问之间的2年内,突显网络大小没有显著变化(补充图8)。在晚发性抑郁的成年人中也观察到类似的效应(扩展数据图8)。综合这些结果表明,突显网络的皮层扩张是脑网络组织的一个特质性特征,在数周、数月和数年内保持稳定,不受情绪状态影响,并且在青春期出现抑郁症状之前就可以在儿童中检测到。

连接状态预测快感缺失

      上述结果表明,突显网络的拓扑特征(如大小、形状和空间位置)随时间保持稳定,不随情绪状态波动。然而,这一观察并不排除特定突显网络节点之间的功能连接强度可能会波动,且这种波动可能会导致抑郁发作的出现及其后续缓解的可能性。为了验证这一点,我们首先询问突显网络节点之间功能连接强度的变化是否与个体症状严重程度的波动同时发生或预测这种波动,最初聚焦于快感功能 - 抑郁的一个核心特征,与前额叶-纹状体回路相关,并与突显网络和更具体的伏隔核-前扣带回路在奖赏加工和目标导向努力行为中的假定作用一致。我们的分析集中在SIMD数据集中的两名患者(SIMD-4和SIMD-6),他们在8-18个月内反复接受扫描和临床评估,为这项分析提供了足够的数据。这为首次在单个密集采样个体水平上 - 其数据实际上作为独立的、具有良好统计效能的单一受试者实验 - 探讨大脑网络功能连接的变异性如何与特定症状领域的波动相关提供了机会。

      我们从SIMD-4开始,因为这个个体研究时间最长(1.5年内62次研究访问)且有最多的fMRI数据(总共29.96小时fMRI数据),并将SIMD-6保留为复制数据集(12个月内57次研究访问,初始39次研究访问在DBS植入前有fMRI数据,总共18.85小时fMRI数据)。在1.5年的时间跨度内,我们观察到十项与快感缺失相关的测量显著波动(图4a),这些测量来自五个标准化抑郁症状量表,由三位研究合著者达成临床共识确定(补充图9),范围从轻微或可忽略到严重。我们测试了突显网络节点之间功能连接的变化是否与该个体随时间的快感缺失变化相关,快感缺失通过图4a中十项快感缺失相关测量的主成分分析测量,并由第一主成分得分总结。我们发现几个皮质和纹状体突显网络节点之间的功能连接与随时间的快感缺失变化相关(图4c,d),最强效应观察到的是伏隔核和前扣带皮层之间的连接。对SIMD-6进行的相同分析,涉及8个月内39次有临床和fMRI数据的研究访问,复制了这一效应(图4c,d和扩展数据图9a,b)。当包括每次研究访问的头部运动作为协变量时,这一发现在两个个体中仍然显著。

图4: 前额叶-纹状体突显网络连接预测深度采样的抑郁个体随时间的快感缺失和焦虑症状波动。

      a. 热图总结了深度采样的抑郁个体(SIMD-4)从各种临床访谈和自我报告量表中选择的与快感缺失症状相关的个别项目的波动。为可视化目的,临床数据重新采样到天数(黑点标记研究访问)。

      b. SIMD-4中突显网络的前额叶-纹状体节点。

      c. 相关矩阵总结了不同皮质-纹状体突显网络节点之间的功能连接(FC)强度与SIMD-4和SIMD-6中快感缺失相关症状严重程度波动之间的关联。

     d. 伏隔核(NAc)和前扣带皮层(ACC)之间的突显网络节点FC最密切地追踪了SIMD-4(Pearson相关,r = −0.37,P = 0.003)和SIMD-6(Pearson相关,r = −0.49,P = 0.001)在研究访问中快感缺失相关症状严重程度的波动。统计显著性使用双尾置换检验和圆形旋转评估,以保持时间自相关。

     e. 交叉相关分析表明,NAc ←→ ACC FC还预测了SIMD-4下一次研究访问的快感缺失相关症状严重程度(Pearson相关,显著性通过置换检验评估,r = −0.32,*P = 0.004),但在SIMD-6中没有。

     f. 个体间突显网络NAc（伏隔核） ←→ ACC（前扣带皮层） FC强度的个体差异与快感缺失相关症状严重程度之间没有显著相关(使用SHAPS评估,Pearson相关,r = 0.09,P = 0.41)。

     g. 在SIMD-4和SIMD-6中,突显网络NAc ←→ ACC FC与其他抑郁症状(如焦虑)严重度的波动无显著关系。

     h. 相比之下,NAc和前岛叶(AI)之间的FC与焦虑相关症状严重度的波动最密切相关(Pearson相关,SIMD-4: r = −0.29,P = 0.02; SIMD-6: r = −0.45,P = 0.004,双尾检验),表明不同的功能连接模式与不同的症状相关。

FC,功能连接。AI,前岛叶;NAc,伏隔核。

     接下来,我们探讨了突显网络功能连接是否能预测未来研究访问的症状严重程度,以及这种效应是否特定于快感缺失或延伸到其他症状领域。值得注意的是,一项检查过去、现在和未来研究访问症状相关性的交叉相关分析显示,伏隔核和前扣带回突显网络节点之间的功能连接不仅与当前快感缺失症状相关,还能预测SIMD-4下一次研究访问中快感缺失症状的未来出现或缓解(图4e,上)。通过使用圆形旋转的置换检验确认了这一效应的显著性,表明给定访问时的伏隔核-前扣带回连接可以预测大约1周后的未来快感缺失,即使在控制了快感缺失测量随时间的相关性之后。值得注意的是,SIMD-6复制了突显网络连接与当前症状的相关性,但未能复制与未来症状的相关性(图4e,下),这可能与他们在这种观察性环境中抗抑郁治疗的差异有关(SIMD-6正在接受与本研究无关的维持性电休克治疗)。

     为确定伏隔核-前扣带回功能连接的变化是否不仅预测个体随时间的快感缺失变化,还能解释给定时间点个体间快感缺失的差异,我们使用整个n=135的复制受试者队列,采用标准化的快感缺失自我报告测量,重复进行了这项横断面分析。然而,这项分析未显示前扣带回和伏隔核之间功能连接的个体差异与个体间快感缺失之间存在显著相关(图4f),凸显了个体内分析的价值。

     最后,为评估这一效应的特异性,我们询问伏隔核-前扣带回连接是否也与焦虑有关,焦虑是一个与抑郁共存但通常可与快感缺失区分的症状领域(见扩展数据图10的堆叠快感缺失和焦虑症状热图)。例如,在最近一项将rTMS干预反应映射到不同刺激部位的研究中,"抑郁"(悲伤和快感缺失)和"焦虑躯体"(焦虑和躯体)症状是可以相互区分的。我们在两个个体中均未观察到伏隔核-前扣带回连接与焦虑之间存在显著相关(图4g),表明这一回路在快感缺失中扮演更重要的角色。值得注意的是,有几项神经影像学和回路生理学研究将岛叶与焦虑表达和厌恶状态处理联系起来。受这些工作的启发,我们进行了类似分析,询问纹状体与突显网络前岛叶区域连接的变化是否与每个受试者随时间的焦虑症状波动相关。符合我们的预测,我们发现纹状体与前岛叶的连接与SIMD-4的焦虑症状显著相关,并在SIMD-6中复制了这一效应(图4h)。补充图10总结了一项探索性全脑分析,评估突显网络与大脑皮层其他部分的连接强度如何与快感缺失和焦虑症状严重程度的波动相关。

      综上所述,这些发现表明,尽管突显网络在抑郁个体中稳定扩大,且这种扩大似乎发生在生命早期,但该网络中的前额叶-纹状体连接也随时间波动,纹状体与前扣带回和前岛叶连接的变化分别追踪快感缺失和焦虑症状的出现和缓解。

解读拓扑差异

      在这项研究中,对抑郁症个体进行的精确功能映射显示突显网络明显扩大,这一结果在几个样本中都很稳健且可重复,相对于先前报道的抑郁症神经影像学异常,效应量中等到较大。这种效应主要由网络边界的移动驱动,侵入了三个特定的功能系统——额顶叶网络、扣带岛盖网络和默认模式网络,在不同个体中表现出三种不同的侵入模式。这种效应随时间保持稳定,不受情绪状态影响,也不是抑郁发作的标志,而是在生命早期就出现在后来在青春期发展出抑郁症状的儿童身上。同时,突显网络中纹状体与前扣带回和前岛叶节点连接的变化分别追踪了快感缺失和焦虑的出现和缓解,并在一个个体中预测了未来快感功能的变化。值得注意的是,我们的分析得益于精确功能映射与大量高质量、密集采样的多回波fMRI数据的结合,这可能对精确映射个体网络拓扑差异至关重要(补充图12),这也可能部分解释了为什么这些发现此前未在文献中报道。

      尽管需要更多工作来阐明抑郁症中突显网络扩大的潜在机制,但本报告和其他研究的关键结果至少指向两个假说。首先,来自多个来源的汇聚证据表明,网络拓扑的个体差异由活动依赖机制调节,并与给定网络被主动使用的程度相关。到目前为止,大多数评估功能区域或网络大小在个体人类或其他动物之间变异性的研究主要集中在运动和视觉系统上。这些研究表明,不同身体部位在初级运动皮层(M1)中有不同大小的独特表征,皮层表征与相应肢体的灵巧度密切相关,例如,上肢占据的皮层表面积比下肢大。运动训练可以增加M1中受训练肌肉或肢体的表征,而肢体截肢、石膏固定和先天性肢体缺陷都会减少未使用肢体的表征,增加其他身体部位的表征。初级视觉皮层(V1)的总表面积在健康年轻成人中可能相差三倍,并与视觉意识和对比敏感度的个体差异相关。同样,在儿童中,额顶叶网络的总皮层表征与执行功能能力呈正相关。综合这些报告表明,突显网络的扩大——伴随着额顶叶、扣带岛盖或默认模式网络的相应收缩——可能反映了抑郁症个体皮层区域和信息处理优先级的重新分配,这反过来可能导致突显网络功能的改变,如内感受知觉、奖赏学习、自主神经信号处理和努力价值评估。

      其次,汇聚数据表明,皮层网络拓扑不仅受外部调节的活动依赖机制影响,还受内在遗传程序的强烈影响。许多转录因子调节细胞粘附分子,在发育过程中在皮层薄片上表现出强烈的表达梯度,并与皮层组织的各个方面(包括功能区域的大小或位置)共变。删除这些模式因子可能导致功能区域的收缩或扩大。相反,增加Emx2的表达会增加V1的大小并减小体感运动区域的大小。尽管我们的发现并不直接涉及这个问题,但至少有三个观察结果与内在发育遗传程序的作用一致,而不是完全由活动依赖机制决定。首先,突显网络的扩大高度稳定,不受个体当前情绪状态的影响,表明网络活动的急性情绪相关变化并不影响网络大小。其次,突显网络扩大在生命早期就出现了,这与发育调节机制一致。第三,突显网络扩大是由空间组织的边界移动驱动的,这些边界移动是已知的可遗传特征,并倾向于以特定方向侵入邻近网络,向前扩张并不成比例地针对高阶异模态联合皮层,同时保留单模态感觉运动区域。

抑郁症中的特质与状态效应

      我们的发现还可能为解决两个使用临床神经影像学研究见解重新思考诊断和治疗抑郁症方法的根本挑战开辟新途径。首先,如上所述,跨越二十年的MRI研究已经识别出在大规模元分析中稳健且可重复的解剖和功能连接改变,但这些改变在受试者之间高度可变,效应量适中(通常Cohen's d = 0.10–0.35),这使得利用这些效应用于临床目的变得复杂。相比之下,我们样本中的大多数抑郁症个体都观察到突显网络扩大,肉眼可见,并且与中等到大的效应量相关(Cohen's d = 0.77–1.99)。这种效应在没有校正场地或扫描仪引起的偏差的情况下就被检测到——这些偏差可能是多站点神经影像数据的重要混杂因素。

      医学的几个领域中的生物标志物有不同形式,有些对当前症状敏感,而其他则是疾病的稳定特质性标志或发展症状的风险标志。我们的研究并非旨在全面验证抑郁症的神经影像学生物标志物,未来的工作需要评估我们发现的特异性,以及它与其他形式的精神病理学的关系或评估其潜在的临床效用。初步分析表明,突显网络在两个双相II型障碍个体中也比正常大,但在自闭症谱系障碍或强迫症个体中并非如此(补充图11),这可能反映了行为领域的共同缺陷,如奖赏处理,这些领域也与突显网络功能有关。然而,我们的结果确实表明,突显网络扩大有可能帮助预测抑郁症状的易感性,并可能对设计治疗性神经调节干预产生重要影响,由于个体网络拓扑的差异,这些干预可能产生广泛不同的效果。另一个需要注意的是,精确可靠地映射突显网络并在抑郁症个体中一致地检测到突显网络扩大可能需要每个受试者1.5-2小时的高质量fMRI数据(补充图12),这可能是回顾性分析未针对个体水平精确功能映射优化的传统fMRI数据集的障碍。同样值得注意的是,我们和其他人称之为突显网络的脑网络有时被称为其他名称(如Control C),或与顶叶记忆网络结合,而我们称之为扣带岛盖/行动模式网络的脑网络有时被称为突显/腹侧注意网络(补充图13)。发展标准化的功能脑网络命名法将改善从精确功能映射(如本研究)中获得的见解的可解释性。

      最后,我们的研究为使用精确功能映射和深度、纵向采样来理解抑郁症临床神经影像学研究中的因果关系提供了原则性证据。我们的分析显示,突显网络拓扑存在稳定的、特质性差异,这些差异不仅与抑郁症相关,而且在没有抑郁症病史的儿童生命早期就出现,并预测随后青春期抑郁症状的出现。同时,它们显示特定突显网络节点之间功能连接强度的变化如何追踪个体随时间推移特定症状领域功能障碍的出现和缓解,并且至少在一个个体中,预测未来快感缺失症状的出现至少提前1周。通过这种方式,本研究展示了密集采样和纵向设计如何为理解因果关系和设计个性化、预防性治疗开辟新途径。