「最小细胞」的3D数字模型，计算揭示生命最基本的要求

来源：ScienceAI

编辑：萝卜皮

无论是海洋深处的奇异生物还是我们体内的细菌，地球上的所有生命都是由细胞组成的。但我们对这些细胞中最简单的细胞如何运作只有一个非常粗略的了解。

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的一个团队创建了有史以来最完整的活细胞计算机模拟。借助这种数字模型，生物学家可以突破自然的限制，加速探索生命最基本的单位是如何滴答作响悄然工作的，并探究了如果它的节拍不同会发生什么。

该研究以「Fundamental behaviors emerge from simulations of a living minimal cell」为题，于 2022 年 1 月 20 日发布在《Cell》。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.025

「想象一下，能够从一次模拟中……恢复需要很多很多实验才能完成的结果。」该团队组长 Zaida (Zan) Luthey-Schulten 说。使用该模型，她的团队对模型细胞的生理学和生殖周期做出了惊人的研究，并且该模拟将继续作为进一步实验的想法生成器。

「这是我们第一次可以对整个复杂系统的新陈代谢进行非常仔细的计算研究——不仅仅是生化反应或非常人工的系统，而是整个活细胞。」合成生物学家 Kate Adamala 评价道。

多年来，科学家们一直试图对整个细胞进行建模并准确预测它们的生物学特性，但由于大多数细胞过于复杂，因此未能成功。「如果你不知道乐高积木放入模型中，就很难建立模型。」Adamala 说。

但是该研究小组正在研究的细胞非常简单，其基因比任何其他细胞都少得多，因此它的生理学更容易被探测到，使其成为模型的理想平台。

有问题的细胞是实验室制造的「最小细胞」，在生命和非生命之间摇摆不定，携带有限数量的基因，其中大部分是生存所必需的。

通过复制发生在这个非常基本的细胞内的已知生化过程，追踪所有营养物质、废物、基因产物和其他三维运动的分子，这一模拟让科学家们更接近于理解最简单的生命形式是如何自我维持的，并揭示了生命的一些基本需求。

这些发现是构建更复杂和更重要的天然细胞模型的垫脚石。例如，如果科学家最终能够对常见的肠道细菌大肠杆菌进行同样详细的模拟。「那将绝对改变游戏规则，因为我们绝大部分的生物制造都在大肠杆菌中进行。」Adamala 说。

数字生活

该团队建模的最小细胞 JCVI-syn3A 是 J. Craig Venter 研究所的合成生物学家开发的细胞的更新版本，并于 2016 年在《Science》杂志上发表。它的基因组是在非常简单的细菌 Mycoplasmas mycoides 基础上设计的，但去掉了该项目的科学家系统确定的对生命不是必需的基因。JCVI-syn3A 仅有 493 个基因，大约是其细菌数量的一半，只有大肠杆菌的八分之一。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aad6253

虽然很简单，但该细胞仍然很神秘。例如，没有人知道其中 94 个基因的作用，只知道细胞没有它们就会死亡。他们的存在表明，可能存在「对生命至关重要的生活任务或功能……科学忽略了。」 John Glass 说。通过建模，研究人员希望他们能够迅速揭开其中的谜团。

为了构建新模型，伊利诺伊大学的团队从各个领域收集了大量的数据并将它们编织在一起。他们使用最小细胞的快速冷冻、薄片图像来精确定位细胞内的「有机机器」。大规模的蛋白质分析帮助他们将所有正确的已知蛋白质「洒」在里面，德国德累斯顿工业大学的合作者提供的对细胞膜化学成分的详细分析，帮助该团队正确地将分子放置在外部。一张完整的细胞生化图谱，为分子间的相互作用提供了参考规则。

随着数字细胞的生长和分裂，发生了数以千计的模拟生化反应，揭示了每个分子的行为方式和随时间的变化。

模拟反映了培养中活的 JCVI-syn3A 细胞的许多测量结果。但他们还预测了实验室尚未注意到的细胞特征，例如细胞如何分配其能量预算以及其信使 RNA 分子降解的速度，这一事实改变了研究人员对细胞内基因如何调节的理解。

一些最令人惊讶的发现与 JCVI-syn3A 细胞的快速生长和分裂有关。模拟表明，要像它那样快速分裂，细胞需要一种称为转醛缩酶的酶——但似乎不存在。要么细胞进化出一种代谢途径，使这种酶变得不必要，要么「我们有可能存在这种酶，但它看起来不像传统意义上的『转醛酶』。」Glass 说。

Glass 团队正计划通过实验来寻找这种神秘分子，同时还继续使用该模型进行一些其他预测。

剩余未知数

并非所有模拟数据都与实验数据一致——而且该模型存在重要差距，例如 94 个基因的未知功能。更重要的是，该模型基本上是一种生化模型，但“为了充分了解细胞，我们需要对细胞中每个原子或分子的所有力和相互作用进行某种建模。”Glass 说。

尽管每种模型都有其缺点，「他们在这项研究中所做的工作非常困难，而且非常雄心勃勃。」美国国家标准与技术研究所细胞工程小组负责人 Elizabeth Strychalski 说，「这似乎就像我们更多地受到我们能想象的东西的限制，而不是我们能做什么。」

有了一个足够完整的模型，研究人员应该能够发挥创造力：他们可以看到如果他们修剪生化途径、加入额外的分子或将模拟设置在不同的环境中会发生什么。结果应该让我们更深入地了解细胞需要哪些过程才能生存——哪些不需要。他们甚至可以一瞥数十亿年前第一个细胞所需的东西。

Luthey-Schulten 的团队希望尽快使用该模型，来探索有关生命的最低限度原则的更深层次的问题。不过，目前他们正在筛选模型已经提供的数据。Luthey-Schulten 说：「能够将这个最小的细胞放到计算机上，让它活起来并开始审问它的成就，便足够令人兴奋了。」

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