肿瘤微环境中的细胞因子：潜伏的操控者与治疗的切入点

生信小鹏

已于 2025-01-15 12:10:02 修改

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于 2025-01-15 12:00:59 首次发布

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肿瘤微环境中的细胞因子：潜伏的操控者与治疗的切入点

细胞因子（Cytokines）在肿瘤微环境中扮演着双重角色：既是促进肿瘤进展的幕后黑手，又是抗肿瘤治疗的潜在突破口。《Cancer Cell》（2024年）综述文章 “Cytokines in cancer” 中，研究者深入探讨了多种细胞因子的功能及其在肿瘤免疫中的复杂作用，并为靶向细胞因子的治疗策略提供了全新视角。

细胞因子的双刃剑作用

1. 促炎性细胞因子：肿瘤的推手

促炎性细胞因子（如IL-6、IL-1β和TNF-α）通过激活信号通路（如JAK/STAT、NF-κB），在肿瘤微环境中营造支持肿瘤生长的环境。

信号通路解析：
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多种细胞因子如何通过JAK/STAT通路、NF-κB通路等调控细胞核中的基因表达。这些信号通路直接决定了肿瘤细胞增殖、抗凋亡能力的增强。

IL-6 通过促进炎症和肿瘤细胞增殖，与多种肿瘤的不良预后密切相关。
IL-1β 则通过促进血管生成和免疫抑制细胞的招募，为肿瘤生长提供支持。
TNF-α 尽管可以诱导细胞凋亡，但在肿瘤微环境中更多地发挥促炎和肿瘤促进作用。

2. 抗炎性细胞因子：免疫逃逸的帮凶

抗炎性细胞因子（如IL-10和TGF-β）通过抑制免疫系统的激活，助长了肿瘤的免疫逃逸。

作用机制（免疫逃逸过程图）：
在这里插入图片描述

TGF-β和IL-10对免疫细胞的调控过程，包括抑制CD8+ T细胞活性、增强Tregs（调节性T细胞）的分化，以及对效应T细胞和NK细胞的抑制。

IL-10 抑制树突状细胞和T细胞功能，削弱了肿瘤杀伤反应。
TGF-β 在肿瘤微环境中通过抑制效应T细胞并促进免疫抑制性细胞（如调节性T细胞，Tregs）的增殖，进一步巩固了免疫抑制状态。

3. 趋化因子：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的指挥官

细胞因子分泌模式图：
在这里插入图片描述

细胞因子分泌的多种模式，包括自分泌、旁分泌和系统性作用，强调了CCL2等趋化因子在调控肿瘤微环境中的作用机制。

CCL2（单核细胞趋化蛋白-1）：
- 机制：CCL2通过CCR2受体引导单核细胞从骨髓迁移至肿瘤部位。这些单核细胞随后分化为免疫抑制性的TAMs，分泌IL-10和TGF-β等因子，从而削弱抗肿瘤免疫反应。
- 临床关联：CCL2的高表达与多种实体瘤（如乳腺癌、胰腺癌）的侵袭性和转移性密切相关。

用于癌症治疗的细胞因子及其药物

文章列出了多种已被FDA批准用于癌症治疗的细胞因子及相关药物。这些药物通过不同机制作用于肿瘤微环境，以下是部分代表性细胞因子及其药物：

G-CSF（粒细胞集落刺激因子）：
- 药物名称：filgrastim（1998年获批）、pegfilgrastim（2002年获批）。
- 用途：用于化疗引起的骨髓抑制后粒细胞恢复。
- 现状：仍被广泛使用。
GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）：
- 药物名称：sargramostim（1991年获批）。
- 用途：骨髓抑制恢复，以及治疗免疫相关不良事件（如免疫检查点抑制剂引发的炎症）。
- 现状：在某些领域已被G-CSF取代，但在免疫相关治疗中用途增加。
IL-2（白介素-2）：
- 药物名称：aldesleukin（1992年获批）。
- 用途：用于转移性黑色素瘤和肾细胞癌，通过激活T细胞和NK细胞发挥作用。
- 现状：由于毒性问题，逐渐被免疫检查点抑制剂替代，但仍在联合治疗中使用。
IFN-α（干扰素α）：
- 药物名称：peg-interferon alfa 2b（2011年获批）。
- 用途：治疗黑色素瘤和某些血液恶性肿瘤。
- 现状：逐渐被其他疗法替代，但在特定适应症中仍有效。
IL-15（白介素-15）：
- 药物名称：nogapendekin alfa inbakicept-pmln（2024年获批）。
- 用途：与BCG联合治疗膀胱癌原位病变。
TNF-α（肿瘤坏死因子α）：
- 药物名称：rhTNFalpha。
- 用途：局部使用控制软组织肉瘤，作为截肢的替代方案。
- 现状：在欧洲批准使用，但未在美国上市。