Cell Genomics｜从跨癌种的数据中，找到一个预测免疫治疗应答的signature| 单细胞+TCR数据，看懂免疫治疗谁能响应？| 一套跨癌种的预测模型_single-cell meta-analysis of t cells reveals clona-CSDN博客

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🔬单细胞大数据整合揭示：免疫治疗响应者的T细胞克隆更“聪明”？

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一、研究亮点：76万细胞，6种癌种，解构T细胞克隆的应答逻辑

解读一篇Cell Genomics 近期上线的一项工作（Shorer et al., 2025）Single-cell meta-analysis of T cells reveals clonal dynamics of response to checkpoint immunotherapy，为“如何识别免疫治疗受益者”这个核心问题，带来了新思路。

研究团队通过整合12个公开scRNA/TCR-seq数据集，分析了来自6种癌种的767,606个T细胞，这可能是目前最大规模的免疫治疗相关T细胞克隆meta分析之一。高质量的配对单细胞RNA-seq与TCR测序数据，为解析肿瘤局部和外周T细胞的克隆扩增、转录状态变化及临床意义提供了前所未有的视角。

二、研究背景：局部扩增 vs 外周招募，谁才是ICI应答的主力？

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）作为近年来抗肿瘤治疗的突破性手段，其有效性却显著依赖于患者的个体免疫状态。T细胞作为抗肿瘤免疫的核心执行者，其来源和激活状态在不同患者中的表现差异显著。

此前研究提出两种不同机制：

克隆复苏（clonal revival）：治疗激活了肿瘤局部的既有T细胞；
克隆替代（clonal replacement）：治疗从外周血招募新的T细胞克隆进入肿瘤。

本研究正是为回答：谁在主导抗肿瘤反应？T细胞的“身份”和“状态”如何关联临床结局？

三、研究主线与关键结论：Figure 精选解读

好的，下面我将结合文献中的主要图示（Figures 1–5），详细解析这篇文章的主要观点和结论，包括每个Figure所承载的关键信息，并辅以文字说明其科学意义。

✅ Figure 1：T细胞克隆扩增特征与基础分布分析，扩增T细胞并非全是“好兵”

主要内容：

在12个数据集中，作者共识别出767,606个T细胞，其中expanded clones 主要为CD8+ T细胞；
扩增T细胞呈现高细胞毒性基因（如 PRF1, GZMA/B）、T细胞激活和耗竭标志物（如 PDCD1, LAG3）表达；
肿瘤样本中，CXCL13 表达在扩增CD8+ T细胞中特异性升高，该基因已知与免疫治疗响应高度相关；
使用Leiden聚类算法识别T细胞亚群，并分析其与响应状态的关联。

解析思考：

仅有扩增并不能保证治疗反应良好，因为某些扩增CD8+ T细胞簇在非反应者中富集（如GZMB+ clusters），这提示需要进一步挖掘其功能状态。

结论：仅凭扩增数量不足以预测疗效，还需关注其功能状态。

✅ Figure 2：建立并验证扩增CD8+克隆的反应signature

主要内容：

构建了由6个基因组成的响应signature（CXCL13, GZMK, HLA-DQA1 等），可区分 responders 和 non-responders；
AUC最高可达0.86（如在HNSCC、NSCLC和TNBC数据集中），在多癌种中表现稳定；
Signature在独立数据集中也表现良好，包括bulk RNA T细胞富集样本中（区分TILhi与TILlo）；
相比CXCL13单因子预测，本signature表现更优。

解析思考：

这是通过scRNA/TCR-seq整合构建的可跨癌种泛化的反应signature，具备良好的临床转化潜力，未来或可用于患者分型与精准治疗指引。

结论：这是一套具有跨癌种泛化能力的免疫反应预测工具。

✅ Figure 3：治疗后persistent克隆的转录程序变化

主要观点：

对治疗前后均存在的persistent clones进行cNMF程序分析，发现：
- 响应者中，cytotoxic程序（GZMK-MHCII、FGFBP2-NKG7）显著上调；
- 非响应者则几乎无显著变化；
- 同时，响应者中克隆规模扩大更显著；
在metabolic程序中，LDHB-GSTK1（代谢程序）治疗后显著增强，提示代谢重编程参与克隆活化。

解析：

响应者的persistent clones 不仅保留，而且功能增强，表现为细胞毒性和代谢通路的上调；非响应者则可能维持在“无效”或“耗竭”状态。

✅ Figure 4：de novo克隆的pseudo-temporal轨迹与反应关联

主要观点：

基于GeneTrajectory方法，构建CD8+克隆从记忆 → 活化 → 耗竭 → 增殖的轨迹；
de novo clones在响应者中处于更后期（活化/增殖状态），伴随GZMB-checkpoints程序和ITGAE上调；
这些clone体积更大，更可能源自肿瘤内局部激活；
非响应者中de novo clones处于早期或无明显激活状态。

结论拓展：

响应者中的de novo clones 具备更高的细胞毒性、组织驻留特征，提示局部克隆新生是有效免疫反应的关键机制。

Figure3，4回答了响应者中的T细胞不仅扩增，还“进化”了这个问题。

结论：响应者的T细胞不仅数量多，而且功能更强、更“进化”，倾向于肿瘤局部再激活而非外周补充。

✅ Figure 5：Tumor-Blood共享克隆与非反应关联

主要观点：

分析三个配对数据集发现，非响应者中共享clone显著增多；
共享clone表现为FGFBP2-NKG7程序激活，ITGAE低表达；
使用FGFBP2-NKG7程序可作为共享clone的proxy，在多个独立数据集中，该程序在非响应者中更丰富。

结论拓展：

非响应者T细胞主要通过外周招募产生“旁观者型”clone，而不是局部扩增/复苏，这类clone功能状态较差，可能无法发挥有效抗肿瘤作用。

结论：非响应者或主要依赖外周T细胞招募，但这些clone可能效能较差，功能未激活。

总体总结观点

方面	响应者	非响应者
克隆来源	局部复苏 + de novo激活	外周招募为主
克隆状态	GZMK+, MHCII+, ITGAE+, LDHB+	FGFBP2+, OXPHOS+, CD52+
免疫功能	细胞毒活性强，代谢重编程	耗竭/旁观者状态
临床意义	良好预后，signature可预测	免疫治疗耐受，潜在筛查靶点