神经调控技术综述型总结

[1] 神经调控技术简述

张迪，于猛，刘霞，山东大学学报（医学版）2020年8月，Vol.58, No.8

神经调控是通过侵入性或非侵入性技术，利用光、磁、电、超声等物理性或化 学性手段改变神经系统信号传递，调节神经元及其所在神经网络活动性， 最终引起特定脑功能改变的生物医学工程技术。根据不同的刺激手段，神经调控不但可以引起快速的、局部的功能改变，也可以引发持续的神经元功能和神经环路连接改变，如神经元可塑性变化以及神经环路重塑。因此，神经调控技术既是研究神经环路、解析脑功能的重要工具，又是治疗神经系统疾病的有效手段。

       目前，神经调控技术的应用领域主要有以下3个方面: 1）假体。2）治疗。神经调控在临床治疗中的应用主要是脑功能刺激，包括侵入性刺激和非侵入性刺激。侵入性刺激例如深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS) 治疗帕金森，迷走神经刺激( vagus nerve stimulation，VNS) 治疗难治性癫痫; 非侵入性刺激例如经颅磁刺激( transcranial magnetic stimulation，TMS) 和经颅直流电刺激 ( transcranial direct current stimulation，tDCS) 治疗难治性抑郁及其他精神疾病。3）神经科学基础研究。

       应用1:光调控。光遗传学目前主要用于解析神经元群或者神经环路对行为学调控的因果关系。借助 Cre-loxP 基因重组技术，研究者可以将光敏蛋白表达于特定神经元群，对神经元胞体及其投射末端进行光刺激，研究激活或抑制特定神经元群或者其特定投射对行为的调控作用。

       应用2:化学调控。化学遗传学因其无侵入性，一直吸引着研究者针对其临床转化进行技术改进，然而与光遗传学类似，化学遗传学也依赖病毒为载体，在神经元表达。

       应用3:电磁调控。TMS，DBS，VNS，tES等技术。

       应用4:超声调控。超声作为一种基于声波(超声) 的医学影像学诊断技术，已经广泛应用于临床。超声可以穿透颅骨并且可以几乎无损地到达一定深度。根据刺激频率、强度以及持续时间等刺激范式的不同，聚焦超声( focused ultrasound，FUS) 可以通过热依赖或者非热依赖机制对脑功能进行调控。高强度聚焦超声 ( high intensity focused ultrasound，HIFU) 可以在局部组织产生高热并损毁组织。低强度聚焦超声( low intensity focused ultrasound，LIFU) 可以在对神经元无损毁基础上，通过对神经元双层磷脂膜层的机械作用力改变膜电位，从而对神经元功能以及神经环路活性进行调控。

 

[2] 聚焦超声在神经系统调控中的应用研究进展

冯湘君，罗凯旋，高一平，敖丽娟，山东医药2020年第60卷第9期

聚焦超声( FUS) 具有良好的组织穿透性和定位性，能透过表层组织聚焦于特定深度的靶点而产生生物学效应，达到治疗疾病的目的。FUS治疗抑郁症、神经性疼痛、强迫症等疾病已进入临床应用阶段，并在世界各地广泛开展。目前，FUS在神经系统调控中的应用正受到越来越多的关注，尤其是低强度聚焦超声( LIFUS) 作为一种调节大脑活动的非手术方法正在获得广泛的应用。

       FUS 发挥的生物学效应主要涉及热消融、药物靶向输送、免疫反应等。FUS 能加热组织使蛋白质变性并导致局部细胞死亡(包括肿瘤细胞)。可使被作用的局部血管舒张，这有利于药物更好地进入组织。另外，利用微泡或脂质体等载体对药物进行包装，并用合适参数的FUS 辐照大脑，可打开被作用区域的血脑屏障，而使药物于大脑局部释放。

       近年来，FUS 在神经系统调控中的应用越来越广泛，FUS可影响神经元的兴奋性，具有精确性高，安全性好等特点。这种调控方法，即使在大脑深处也能有较高的准确度。由于颅骨骨质的不均一性，超声穿过颅骨时会产生明显的衰减和偏移，超声穿过颅骨后难以聚焦并产生有效的生物学效应。近年来，相控阵系统的出现使 FUS 神经调控技术得以改进，有效降低了颅骨骨质不均一带来的影响，并可结合 MRI 对焦点进行校正。Chauvet等对尸体标本进行了研究，在MRI 的帮助下将经颅超声的焦点精确到毫米水平。

 

[3]Noninvasive sub-organ ultrasound stimulation for targeted neuromodulation

Victoria Cotero et al. Nature Communications volume 10, Article number: 952 (2019)

 

非侵入性调节周围器官神经信号的工具将促进神经及其对稳态和疾病影响的研究。本文展示了一种使用超声（U / S）调节器官内特定信号通路的非侵入性方法。

 

[4] 低强度聚焦超声调控小鼠学习记忆的实验研究

 

   

       本文将超声调控技术应用到学习记忆功能的调控，研究超声神经调控刺激相关脑核团队学习记忆的影响。本文的目的是探寻能够调控和治疗PTSD，AD等病理的治疗方式。

       为了在阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease，AD）疾病模型小鼠中验证超声对学习记忆功能的调控作用，本文对普通 C57 小鼠进行了前期实验。选择了PFC 的上游核团、与 AD 相关的脑核团海马齿状回（Dentate Gyrus，DG）进行超声刺激。

       接着本文使用超声神经调控技术对 AD 模型小鼠进行相关研究，结果：超声神经调控刺激组小鼠的海马区域提高 AD 小鼠的平衡协调能力、被迫运动能力以及辨别性学习、工作记忆能力；超声神经调控技术的干预没有导致 AD 小鼠的焦虑情绪增加，没有影响小鼠自主探索、自主运动的能力。海马齿状回及皮层有明显的细胞增殖情况，推测超声神经调控能够提高 AD 小鼠的学习记忆能力表现的原因可能为超声刺激促进该区域神经元的增殖。

       本文使用超声换能器进行实验：

 

       本文使用 Option®超声光束分析仪（Option® Ultrasound Beam Analyzer，Onda，美国）对超声换能器的声场及聚焦情况进行评估。并做实时可视化测量，做到动态实时观察并且具有 50μm 分辨率。

       实验设计：