分子对接中的相互作用特征分析(目视筛查)

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引言

药物配体和靶标和配体之间是一个动态的诱导契合过程, 其结合的稳定以及亲和力是药物产生效应的必备条件，因此了解影响配体和靶标之间相互作用的关键因素并作出相应的判断是药学工作者所需具备的相应素质，在CADD领域则往往反应为如下两个方面的工作：

1. 剔除错误的结合模式
2. 筛选高亲和力结合模式

其本质其实就是判断相互作用是否合理，以及判断相互作用的强弱。本篇博文将介绍如何对分子对接中的相互作用特征进行基本的分析，主要可以分为如下三类：

1.氢键相互作用
2.形状(性质)互补
3.应变能

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1. 氢键相互作用

氢键是分子间作用力的一种，是一种永久偶极之间的作用力，氢键发生在已经以共价键与其它原子键结合的氢原子与另一个原子之间（X-H…Y），通常发生氢键作用的氢原子两边的原子（X、Y）都是电负性较强的原子, 并且电负性的强弱直接与氢键的键能相挂钩. 下列是常见的氢键类型及其键能:

• - F—H ⋯ : F （155 kJ/mol 或 40 kcal/mol）
• -O—H ⋯ : N （29 kJ/mol 或 6.9 kcal/mol）
• -O—H ⋯ : O （21 kJ/mol 或 5.0 kcal/mol）
• -N—H ⋯ : N （13 kJ/mol 或 3.1 kcal/mol）
• -N—H ⋯ : O （8 kJ/mol 或 1.9 kcal/mol）
• -HO—H ⋯ :OH3+ （18 kJ/mol[5] 或 4.3 kcal/mol）

Pymol中对氢键相互作用是否存在给出了如下指标:

而对于分子对接的结果, 如何评价这些氢键相互作用网络的好坏呢? 存在如下4条基本的规则供大家参考:

• 结合口袋深处的密集氢键网络是非常好的相互作用,有利于结合模式的稳定性高
• 口袋浅层的氢键容易受到溶剂的竞争,因此在动力学上不稳定
• 界定口袋深处和浅层的依据是疏水互补界面的深浅
• 口袋深处的非饱和氢键供受体对接和具有破坏影响

2. 形状(性质)互补

2.1 形状互补

对接模式的稳定性还与分子的大小和形状匹配有关。如果配体能够充分占据蛋白质的结合位点，防止溶剂过分进入结合口袋影响配体和蛋白之间的相互作用。对接模式也因此更为稳定。

2.2 性质互补

性质匹配主要是指的电性和疏水性。在对接模式中，结合面两侧的性质越互补越稳定。

2.2.1 电性互补

可以使用计算化学方法计算小分子和蛋白质结合界面两侧的电荷分布，例如量子力学计算、分子动力学模拟等。然后，将电荷分布映射到三维空间中，并分析它们在空间分布上的相似性。但上述方法往往耗时过长，可以通过认为经验判断。如果小分子和蛋白质结合界面两侧的电性相似，则它们更有可能相互吸引并形成稳定的结合。

2.2.2 疏水性互补

亲水分子喜欢与其他亲水分子结合，疏水分子则喜欢与其他疏水分子结合。常见的亲疏水性指标包括log P, SASA等。
蛋白中常见的疏水性氨基酸包括：
甲基丙氨酸 (Ala)
丙氨酸 (Val)
亮氨酸 (Leu)
异亮氨酸 (Ile)
脯氨酸 (Pro)
苯丙氨酸 (Phe)
脯氨酸 (Met)

而在小分子官能团中常见的亲疏水官能团则主要有：
亲水性官能团：
羟基（-OH）：羟基是一种亲水性官能团，因为它可以形成氢键与水分子相互作用。羟基被广泛应用于药物化学和生物化学中，例如许多生物活性分子中都含有羟基官能团。

羧基（-COOH）：羧基也是一种亲水性官能团，因为它可以形成氢键和水分子相互作用。许多生物大分子中都含有羧基官能团，例如蛋白质和核酸等。

氨基（-NH2）：氨基官能团是一种亲水性官能团，因为它可以形成氢键与水分子相互作用。氨基官能团常出现在生物大分子中，例如蛋白质和核酸中的氨基酸和碱基等。

磷酸基（-PO4H2）：磷酸基是一种极性官能团，由于其可离子性和高电荷密度，因此它具有较强的亲水性。磷酸基在生物体中广泛存在，如在ATP和DNA等分子中。
疏水性官能团：
常见的疏水性官能团包括烷基、脂肪族和环烷基、芳香族和烯烃等。这些官能团的共同特点是它们在水中难以溶解或不溶解，因为它们与水分子之间的相互作用较弱。

此外，分子的极性也是影响其疏水性的因素之一。一般来说，分子的极性越强，其疏水性越差。因为极性分子与水分子之间的相互作用较强，因此不容易形成疏水核心。相反，非极性分子的疏水性较好，因为它们与水分子之间的相互作用较弱，容易形成疏水核心。

3. 应变能

在配体和靶标发生结合的过程中，两者会从溶液中的最优构象起始，发生一定的构象变化进而转变为结合构象。最优构象和结合构象之间的能量差异即为应变能。
过大的应变能往往对应着不合理的几何结构和构象。一些研究表明，应变能的值通常在5-10 kcal/mol范围内，可能是较合理的范围，但具体应变能的大小还取决于所研究的具体分子对接体系、结构和相互作用的类型等因素。因此，在进行分子对接研究时，应对具体情况进行评估，以获得准确的计算和结论。比如说，应变能的容忍度与可旋转键高度相关，可旋转键越少对应变能的容忍度也就越低。通常认为具有3根以下旋转键的配体应变能应当低于5 kcal/mol，具有4-7根可旋转键的配体应变能应当低于8 kcal/mol，8根以上可旋转键的配体的应变能可能高于10 kcal/mol。

1.警惕应变能超出在10 kcal/mol范围的对接模式

总结

分子对接的目视筛查是经验性为主导的过程，上述文章简单讲了一些需要注意的点，如有补充欢迎大家在评论区提出。