AbMole科研快报-烟酰胺二核苷酸补救途径反获得性和内在多聚（ADP核糖）聚合酶抑制剂耐药性的抑制

上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，尽管化疗初期反应良好，但其治疗耐药复发率很高。聚（ADP核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）已显示出治疗卵巢癌的希望，但长期治疗通常会导致获得性PARPi耐药性。

AbMole（https://www.abmole.cn/）精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是：烟酰胺二核苷酸补救途径反获得性和内在多聚（ADP核糖）聚合酶抑制剂耐药性的抑制。

在这里，我们探索了一种新的选择，联合PARPi和烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂（NAMPT）。通过体外筛选程序建立了获得性PARPi抗性的细胞模型。利用耐药细胞，异种移植物肿瘤在免疫缺陷小鼠中生长，而类器官模型则从原发患者肿瘤样本中生成。选择内在PARPi抗性细胞系进行分析。

研究结果表明，用NAMPT抑制剂能够有效地使所有体外模型对PARPi增敏。添加烟酰胺单核苷酸，得到的NAMPT代谢物，消除了治疗诱导的细胞生长抑制，证明了协同作用的特异性。奥拉帕尼（PARPi）和daporinad（NAMPT抑制剂）减少细胞内NAD+，诱导双链DNA断裂，并通过caspase -3监测促进细胞凋亡。这两种化合物在小鼠异种移植模型和类器官中也具有协同作用。

因此，在PARPi耐药的背景下，抑制NAMPT可能为卵巢癌研究提供一个有希望的新选择。

Niraparib（Abmole，M2215，纯度>99%）（https://www.abmole.cn/products/niraparib.html）尼拉帕利是选一种择性PARP1/2抑制剂，IC50为3.8 nM/2.1 nM，作用于携带突变型BRCA-1和BRCA-2的癌细胞，具有强的作用活性。比作用于PARP3，V-PARP和Tank1选择性高330倍以上。

为了研究获得性PARPi耐药性，选择了6个奥拉帕尼敏感细胞系（OV1946、TOV3041G、OV2978、TOV2978G、TOV1946和OV2295），并通过延长时间暴露于浓度不断增加的奥拉帕尼来建立耐药细胞系模型（图1）。发育的细胞系获得了“抗奥拉帕尼”后缀，以表示它们的抗性表型和来源细胞系。这些细胞系显示出对奥拉帕尼的高抗性，IC50值（通过克隆生存试验确定）在1.1至6.12µM范围内，比亲本高61至1154倍（图1）。我们新导出的模型的IC50值与对奥拉帕尼具有内在抗性或中等敏感性的细胞系相当。

然后，在敏感细胞系面板中使用相同的方法获得了对另外两种PARPi，即尼拉帕尼和塔拉唑帕尼的抗性，并获得了抗性细胞系，其倍数变化范围为54.5至2288（图1b）。有趣的是，所有被测试的细胞系都显示出对不同PARPi的交叉抗性，因为研究模型对所有被测试的PARPi都有抗性，而不管使用哪种抑制剂产生抗性（图1b）。在冻融循环和至少5代没有PARPi的情况下，通过一致的IC50来评估抗性表型是稳定的。

鸣谢：Alexandre Sauriol, et al. Sci Rep. 2023 Feb 27;13(1):3334.