基因相关性心律失常_综合基因组、代谢组和先进成像的精准医学

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前沿分子生物学技术（28）

撰稿：偲忳

责编：文迪

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亮点：使用组学和先进的影像学技术将遗传分析与深层表型相结合进行分析。

基因组测序已经为罕见疾病的诊断奠定了临床应用的基础。虽然有越来越多的人进行了选择性基因组测序，但还没有一个全面的研究报告对有深表型的成年人的全基因组疾病相关基因进行调查。整合基因组和表型信息可以为制定精准医学的蓝图提供有用的见解。

近日，由来自美国人类长寿公司的Natalie M. Schenker-Ahmed等人在《美国科学院院报》（PNAS）上发表了题为‘Precision medicine integrating whole-genome sequencing, comprehensive metabolomics, and advanced imaging’的文章。研究者报告了一项3-y精准医学研究的结果，目的是将全基因组测序（WGS）与深表型相结合。

为了了解调查全基因组致病基因和变体的价值和临床影响，研究者采用了前瞻性队列研究设计，招募志愿者。1190名成人参与者（402名女性[33.8%]；平均年龄54岁[范围20至89+]；70.6%的欧洲人）同意进行全基因组测序，并通过临床实验测试、代谢组学技术和先进的无创成像进行深度表型分型和研究。再将基因组结果与表型结果整合。在1190名成人中，206名（17.3%）至少有1个遗传变异具有致病性（P）或可能致病性（LP）评估，表明存在遗传风险倾向；137名（11.5%）有基因型和表型的相关性。血脂异常（n=24）、心肌病、心律失常和其他心脏病（n=42）、糖尿病和内分泌疾病（n=17）的基因型和表型关联率高（>75%）。基因组学和代谢组学相关研究发现61个（5.1%）杂合子具有影响氨基酸、脂质和辅助因子以及维生素途径中血清代谢物水平的表型表现。

研究目标有四个方面。首先，评估了不同疾病领域的成人参与者的基因型和表型的相关性，包括癌症，心肌病，心律不齐和其他心脏病，血脂异常，糖尿病和其他疾病。第二，展示了缺乏基因型和表型关联的情况，从全基因组的调查来看，这可能导致对患者治疗模棱两可，通过选择性基因组测序在成人中引起变异。第三，研究在成像或代谢组中具有表型表现的常染色体隐性遗传携带者的病例。最后，使用具有深表型数据的WGS研究了基因与血清代谢物变化和胆固醇体内稳态的关联。

为了解调查全基因组致病基因和变异的价值和影响，研究者们过滤并解释了每个参与者的每种致病变体。基因组序列变异的致病性诊断不等同于遗传疾病的临床诊断。研究者的团队整合了基因组，发现并评估了参与者的临床特征和家族/个人史是否提供了足够的证据来支持遗传性疾病的临床诊断。有206名（17.3％）参与者具有至少一个医学上重要的遗传发现（MSF），其临床意义是致病性（P），可能致病性（LP）或未知意义可报告的变异（VUS-R）。医学上的重要发现包括常染色体显性或X连锁隐性疾病中的杂合子或常染色体隐性疾病中的纯合子或复合杂合子。在206名参与者中，有137名（11.5％）的参与者发现了基因型和表型的关联。

先进的影像学和基因组测序的结合导致了先前没有确定的遗传性疾病的临床诊断。对于具有HNF1B，PKD1，PCSK9，MYH7，NF1和CFTR变异的个体，全身磁共振（WB-MRI），CT和具有致病性的变异的遗传结果提供了支持遗传性疾病诊断的证据。基因组数据的整合有助于遗传疾病的新临床诊断。

具有致病性的基因组变异的鉴定并不意味着相关遗传病的临床诊断。将基因组数据与深层表型相结合，提供了一个进一步了解基因型和表型相关性的机会。后者可能导致患者护理的不确定性。研究者报告了每种疾病类型的P/LP变异率。例如，在仔细检查了家族病史，既往病史和影像学数据后， 69名与癌症易感性相关的P / LP变异的参与者中有30名在评估时没有相应的家族史和表型。

深入的表型数据的收集使研究者能够寻求更多的研究途径。使用基于基因的折叠分析，以鉴定稀有功能性变异与1007种被测代谢物水平的统计显著差异相关的基因。发现苯丙酮尿症基因PAH与代谢产物苯丙氨酸和γ-谷氨酰苯丙氨酸之间，以及戊二酸血症基因ETFDH与辛酰基肉碱，癸酰基肉碱和壬酰基肉碱之间存在显著关联。

传统医学是对已经有症状的人，临床医生综合测验结果进行鉴别诊断，并据此设计治疗方案。而研究者将组学和先进的影像学相结合，在鉴定和临床评估先前未确诊的成年人遗传性疾病的方面取得了一些显著成功。此外，研究者的试验数据也为个体水平的异常生理测量提供了合理的遗传原因。但是该研究并没有衡量健康结果、效益和成本效益。需要对这些个体进行重复评估，以确定这些发现的临床意义。总的来说，该研究可以在精准医学的方法学背景下进行考虑和评估，并且有可能改变基因组测序以外的临床评估。

参考文献

1. Ying-Chen Claire Hou,Hung-Chun Yu, Rick Martin. et al. Precision medicine integrating whole-genome sequencing, comprehensive metabolomics, and advanced imaging. Proceedings of the National Academy of Sciences Feb 2020, 117 (6) 3053-3062.

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