c235delc杂合变异遗传吗_案例分享 | 罕见病基因诊断——遗传性易栓症

案例分享：遗传性易栓症

临床信息：女，13岁，颅内静脉窦血栓，父亲有下肢静脉血栓病史。

检测项目及内容：全外显子测序，检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。

检测结果：检出1个匹配受检者临床表型的可能致病性的基因变异：F2基因c.G1739A:p.R580Q杂合变异。

基因变异位点：

F2基因关联一组常染色体显性遗传的心脑血管类遗传疾病，OMIM收录临床表型为：

ACMG致病性评级：

家系一代验证结果：

附：一代测序图

先证者该位点为杂合型

先证者母亲该位点为野生型

先证者父亲该位点为杂合型

遗传咨询建议

1. 建议随诊受检者（及父亲）临床表型，必要时行相关检查，进一步明确检出变异临床意义。

2. 受检者将来婚育，其生育的女性子代有50%概率遗传该变异，建议受检者将来配偶行遗传咨询和基因检测。

遗传性易栓症

易栓症是指由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病或状态。

易栓症一般分为遗传性和获得性两类，其中遗传性易栓症占无诱因易栓症患者的10%~40%，详细分类如表所示：

表1.易栓症分类

发病机制

遗传性易栓症是由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等形成相关基因的缺陷导致。目前，OMIM数据库已收录18种易栓症及相关的致病基因（表2）。凝血因子相关基因突变分析结果表明，50%遗传性易栓症是由V Leiden凝血因子突变及凝血酶原基因G20210A突变导致。此外，抗凝因子相关基因中PROC、PROS1和SERPINC1的突变发生率较高，分别为0.02%-0.2%，0.2%-0.3%和0.5%。

表2.OMIM收录易栓症及相关基因 来源：https://www.omim.org/entry/188050

临床筛查与诊断

1. 遗传性易栓症的筛查对象

下列情况建议接受遗传性易栓症筛查：

①发病年龄较轻(<50岁)；

②有明确静脉血栓栓塞（VTE）家族史；

③复发性（VTE）；

④少见部位(如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等)的（VTE）；

⑤特发性VTE(无诱因VTE)；

⑥女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE；

⑦复发性不良妊娠(流产、胎儿发育停滞、死胎等)；

⑧口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死；

⑨新生儿暴发性紫癜。

已知存在遗传性易栓症的VTE患者的一级亲属在发生获得性易栓疾病或存在获得性易栓因素时建议进行相应遗传性缺陷的检测。

2. 遗传性易栓症的实验室诊断：

抗凝蛋白缺陷是中国人群最常见的遗传性易栓症，建议筛查的检测项目包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的活性。存在抗凝蛋白活性下降的个体，有条件时应进行相关抗原水平的测定，明确抗凝蛋白缺陷的类型。

哈萨克、维吾尔等高加索血统的少数民族人群除了筛查上述抗凝蛋白，还应检测活化蛋白C抵抗症(V Leiden凝血因子突变)和凝血酶原G20210突变。

上述检测未发现缺陷的VTE患者，建议进一步检测血浆同型半胱氨酸，因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和纤溶蛋白缺陷等。

3. 遗传性易栓症的分子诊断：

利用基因测序技术对PROC、PROS1、THBD、SERPINC1、APOH等与易栓症相关基因变异进行检测。将检出变异与千人基因组数据库、ESP6500数据库、Genoma数据库、HGMD突变数据库进行比对，同时，根据SIFT、Polyphen、MutationTaster、CADD数据库进行蛋白有害性预测，结合体内体外功能实验支持等多项证据对变异的致病性进行评级，辅助遗传性易栓症的临床诊断。

治疗、预防与预后

1. 治疗

① 小剂量阿司匹林有抑制血小板的作用，因此可以帮助预防血凝块。在某些类型的血栓形成倾向中，它也可能有助于防止流产或怀孕问题。

② 抗凝治疗：华法林是常用的抗凝剂。华法林过多可能会引起出血问题，需要进行定期的血液检查国际标准化比率（INR），并依个人情况调整剂量。对于孕期妇女，建议改用肝素治疗，因为肝素对于未出生的婴儿更安全（华法林有可能导致胎儿异常）。肝素和华法林均可以母乳喂养。

2. 预防

① 运动锻炼

② 保持健康的体重

③ 限制盐分，饱和脂肪和胆固醇的摄入

④ 避免长时间不动

3. 预后

约60％的抗凝血酶缺乏症患者到60岁时至少会经历一次血栓形成，约50％的蛋白质C缺乏者和1/3的蛋白质S缺乏者也会发生血栓形成。一般而言，男性比女性更有可能反复发作静脉血栓。V Leiden因子引发的血栓形成风险相对较低，但在存在其他风险因素的情况下可能会引起血栓形成。大多数携带凝血酶原突变（G20210A）的人从不会有血栓形成。

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