Biological Psychiatry：早期精神疾病的脑电微状态异常

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1.背景
大脑正常的功能依赖于神经网络的调整，以及神经组件之间适时的转换。这种协调使大脑能够有效地处理信息，并适当地适应到来的刺激。连接失调假说认为，精神病症状是由大脑网络内部和跨大脑网络的连接失调引起的。
脑电微状态分析为探索精神病患者大脑网络的功能提供了有力的工具，研究人员已经发现了精神病患者脑电微状态的潜在异常。熵分析也被用于表征精神病患者的神经活动。大多数研究报告称，精神障碍患者与健康对照对象相比，尤其是那些处于疾病早期和未接受药物治疗的患者，其熵增加了。
我们结合微状态分析和熵测量来探索大脑的主导活动模式是如何在大规模网络之间转换的。微状态分析使我们能够将多通道脑电数据归类为与神经活动的不同分布相关的类别。我们假设，将在对照组和患者中识别出相似数量的微状态，并且具有相似的地形图。我们还假设患者的微状态C会相对增加，患者会有更高的熵。

2.材料与方法
2.1 被试与流程
招募了25名早期精神病患者(表1)和25名年龄匹配的健康对照受试者。所有受试者都提供了知情同意书。

表1 患者统计学信息
2.2 EEG
数据以1kHz采样率收集，并带有顶点参考。在受试者坐着的情况下，记录了3分钟的闭眼休息状态数据。使用0.5-40 Hz带通滤波对数据进行预处理。用球面样条对通过目测和自动阈值识别的受损通道进行插值。排除诸如眼球运动之类的伪像数据片段，然后将数据重参考到平均参考值。来自3名患者和3名对照受试者的数据被排除在外。
2.3 微状态分析
使用Cartool软件从静息状态数据中提取EEG微状态。我们计算了每个受试者在所有电极上的全局平均场功率。我们将分析局限于全局平均场功率具有局部最大值的时间点，因为微状态倾向于在此时切换。我们对这些下采样数据进行了极性不敏感的k-均值聚类分析，k的范围从1到10。然后，选定的微状态集被重新拟合到原始数据集中。为了计算微状态拟合，对于数据中的每个时间点，我们选择与其最相似的微状态图。
2.4 熵计算
我们使用样本熵来表示每个受试者的微状态序列的复杂性。样本熵取决于数据、模板长度m和容差r。样本熵始终为正，样本熵的值越低，表示序列的可预测性越强。用数字1到4标记微状态，将r设置为0.1，将m值从1调整到10。
2.5 统计分析
对于每个记录，创建了1000个微状态序列标签的随机排列，使得相同的微状态标签不能相邻。我们计算了每个排列序列的样本熵，将得到的熵值与来自真实序列的熵值连接起来，并使用得到的分布将真实的熵值转换为z得分。这些z分数被用来比较对照组和患者，并将熵与临床特征联系起来。

3.结果
3.1 对照受试者和早期精神病患者的微状态图相似，但分布不同
来自对照组和患者组的静息状态EEG记录每组产生了4个EEG微状态图(图1A)。这些拓扑图彼此对齐，并与A到D这4个典型微状态对齐。从微状态图之间的平均相关系数和标准误差得知，各组的配合情况相似。与对照组相比，患者的平均微状态持续时间缩短。我们将微状态序列嵌入到随机游动中，并计算每次游动的赫斯特指数，结果表明微状态序列具有长期的时间依赖性。我们通过删除有关微状态持续时间的信息来压缩拟合的微状态序列(图1B)。我们发现对照组和患者在压缩序列长度上没有统计学差异(图1C)。方差分析显示组别和微状态之间存在交互作用。t检验显示，与对照组相比，患者的微状态A频率降低，微态B到D的频率在统计学上没有显著差异。

图1 微状态分析与拟合。
3.2 在对照组中较长的微状态模式的熵降低，但在患者中并非如此
我们使用在压缩的微状态序列(不包含微状态持续时间的信息)上计算的样本熵来量化对照受试者和患者的微状态模式的复杂性。我们计算了m=1：10的每个排列序列的样本熵。在短尺度(m=1和2)下，对照组的样本熵与排列序列是无法区分的；随着m的增加，对照组的平均样本熵小于排列序列的平均样本熵(图2A)。对于患者，我们发现真实序列中的样本熵与排列序列中的样本熵在统计上从来没有显著不同。我们用另一组微状态对每组进行了拟合后，再次发现对照组受试者中，熵在m=3后减少，并且没有从患者的排列中分离出来(图2B)。我们在患者和对照组的任何模式长度上都没有发现序列长度和熵之间的相关性。此外，我们计算了序列长度小于平均患者序列长度(n=5)的对照受试者亚组和序列长度大于平均对照序列长度(n=7)的患者亚组的平均熵曲线(图2C)。在这些子组中，我们再次发现，在m=3之后，对照组的熵减少了相似的量，而患者的熵值没有减少。在任何尺度下的熵m和微状态持续时间之间没有统计意义上的相关性。我们比较了模式长度m=3：10时的z得分(图2D)。在所有7个模板长度上，对照组的z得分在统计学上都显著低于患者组。

图2 熵曲线。
3.3 健康受试者的微状态经常在A和B、C和D之间振荡
对于每个受试者，我们计算了每个微状态模式在真实数据和1000个排列中出现的次数。我们使用排列后的数据中的值来生成真实数据的z得分，使用双侧假设将z分数转换为p值。对于每种模式，我们对计算出的p值低于阈值的所有受试者进行计数(图3A)。在超过一半的对照组受试者中，ABABABA、BABABAB、BCBCBCB、CDCDCDC和DCDCDCD这五种模式在统计学上显著增加(图3B)。CDCDCDC序列的差异最大，22例对照组中有18例该序列频率增加，而22例患者中仅有2例该序列频率增加。在超过一半的患者中，没有模式在统计上有显著的过度表现。在对照组和患者中，均没有模式出现的频率比预期的要低得多。

图3 长度为7的微状态模式分析。
3.4 熵与药物使用呈负相关
对于每个模式长度，我们计算了患者熵z评分和氯丙嗪当量之间的相关性(图4A)。在模式长度为7和8时，z得分与药物使用之间存在统计学上显著的负相关(图4B)，即药物使用越高，z得分越接近健康控制范围。在我们的样本中，未服用药物的患者的z得分都为零或高于零，即远离健康控制范围(图4B)。我们还计算了z评分与阳性和阴性症状量表得出的5个症状因子之间的相关性。在任何模式长度下，任何症状因素和z得分之间没有统计上的显著相关性(图4A)。

图4 熵与患者临床特征的相关性研究。

4.讨论
我们使用微状态拟合和样本熵来分析来自早期精神病患者和健康对照受试者的高密度静息状态EEG。我们认为，从静止状态获得的微状态序列将包含独立于微状态的信息。结果发现，当模式长度大于m=3时，与微状态标签的随机排列相比，对照组表现出高度的自相似性。相比之下，患者没有表现出这样的自相似性。在对照组中，熵的降低部分是由于微状态A和B以及微状态C和D之间的反复振荡。最后，我们还发现了药物与熵之间的负关联，这表明患者的熵增加不是药物效应。发现表明，微状态序列的样本熵随着转换次数在对照组增加而在患者中减少，这表明来自对照组的脑电数据比来自患者的更可预测。

5.结论
我们分析了健康对照组和早期精神病患者安静闭眼休息时的微状态及其序列。我们使用跨越多个转变尺度的样本熵来计算微状态序列的复杂性。与对照受试者相比，患者在微状态转变过程中的熵增加。我们的结果为大脑皮层抑制模式之间的异常转换提供了证据，这可能是由于精神病患者丘脑α起搏器的轻微功能障碍所致。

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