整个生命周期的凸显网络动态功能连接特性

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岛叶皮层和前扣带皮层共同组成显著或中扣带-岛叶网络，参与发现显著性事件和启动控制信号来调节脑网络动力学。凸显网络和大脑其他部分之间的功能耦合在多大程度上由于发育和衰老而发生变化，目前还没有被探索。在本文中，我们研究了凸显网络的动态功能连接(dFC)在一个大寿命样本(n = 601;6岁85岁)。滑动窗口分析和k-means聚类分析揭示了由凸显网络形成的dFC的五种状态，它们要么具有广泛的异步性，要么具有凸显网络与其他脑区之间不同的同步模式。我们确定了每个状态和主体的频率、停留时间、总过渡和特定状态到状态的过渡，并根据主体的年龄回归度量来确定生命周期趋势。凸显网络与大脑其余部分之间的低连通性为特征的动态状态在年龄、频率和驻留时间之间具有很强的二次正相关关系。另外的频率，停留时间，总转变，以及状态到状态的转变趋势在其他凸显网络状态被观察到。我们的研究结果强调了凸显网络的亚稳态动力学及其在认知关键脑区成熟中的作用。

1.简介
突出性或中扣带岛网(midcinguo -insular network)，其关键节点位于岛叶前部(AI)和前扣带皮层(ACC)，以将注意力引导到相关或显著刺激而著称，并广泛涉及认知和情感加工。脑岛和其他脑区之间的连接使突出网络功能得以实现，如与促进高级认知的额叶脑区连接。元分析已经证明，背侧AI(dAI)在各种高级认知任务。因此，dAI和ACC将是有用的候选区域，以研究认知成熟的神经相关因素。尽管之前的神经影像学研究已经确定了儿童和成人人群dAI和ACC的静态和动态功能连接，这些功能连接的动态特性的寿命轨迹仍不清楚。

功能磁共振成像(fMRI)可以使用静态和动态功能连接(dFC)等指标来表征大规模大脑功能的寿命轨迹。一般来说，功能连通性是指大脑各区域间血氧水平依赖(BOLD)信号的同步性、一致性或相关性。在静息态的fMRI数据中可以观察到，大脑中存在的功能连接反映了活跃的认知和行为状态下大脑网络的内在组织。静态功能连接可以描述大脑区域之间的平均同步，方法是在整个功能磁共振成像扫描过程中，将它们各自的BOLD信号关联起来。dFC可以识别更多的功能连接的瞬态波动，这些波动通常被静态连接方法所掩盖。例如，通过将fMRI扫描分成子集或滑动窗口，可以跟踪功能连接强度随时间的变化。功能连通性强度的多重变化往往重合，形成可分离的模式或短时间内呈现的动态状态。因此，动态方法可以通过描述大脑中每时每刻的变化来补充我们对静态功能连接如何在一生中变化的理解。

大脑区域之间的静态和dFC在整个生命周期中不断进化。与白质束和沟形相比，在生命早期，大规模的功能性大脑网络显著地在生命的所有阶段重构。静态功能连接的总体趋势显示，网络连接与年龄之间呈u型曲线关系，而网络内连接遵循反u型曲线。不同的图论方法揭示了静态连接性在生命周期中的不同拓扑变化，并证明了区域特有的发展轨迹。相反，全脑动力学在使用dFC的寿命分析中被强调。然而，解析特定区域的动态，有时可以更好地捕获行为相关的网络变化。对突出网络/中脑岛网络的重点分析将有助于理解网络对认知和执行控制的重要性在整个生命周期中是如何变化的。

dFC分析将有助于捕获突出网络的功能多样性和网络交换特性。对dAI的元分析表明，它的共激活伙伴参与了多种行为。dFC分析也揭示了这种功能多样性，表明dAI参与高度可变的大脑状态。值得注意的是，在动态状态下，dAI与额叶区、内侧额顶区和颞叶区之间的连接被区分开来。认为可分离的连通性状态可以辅助灵活的网络交换。dAI和ACC被假定为调节外侧-额顶叶执行控制和内侧-额顶叶默认模式网络的参与。认知要求任务导致突出/中脑岛和侧额顶叶执行控制网络活动增加，而内侧额顶叶默认模式网络活动减少。静息状态功能磁共振成像的dFC分析可以洞察大脑的内在特性如何在整个生命周期支持这些动态。

在这里，我们在一个横截面生命周期数据集中对显著性网络成熟度进行了dFC分析。我们利用Nathan Kline研究所数据库中大量的静息状态fMRI样本来研究典型神经个体的趋势。在一组601名年龄为6岁85岁的受试者中，我们使用滑动窗口方法确定了与dAI和ACC相关的dFC状态。通过将这些动态状态的性质与年龄联系起来，我们给出了一个显著性网络dFC成熟度的完整表征。这项工作将为评估这一关键大脑网络的异常成熟轨迹提供一个有用的基准。

2.方法简述
2.1 研究队列
静息状态扫描来自Nathan Kline研究所罗克兰增强样本(http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/enhanced/)。按标准排除后有601个个体（图1）

图1 样本年龄分布和头动
2.2 预处理
使用Siemens Trio 3.0T扫描仪采集受试者10分钟的静息状态fMRI扫描。前五卷被移除，以确保每次扫描都达到磁稳定性。数据去除(AFNI的3dDespike新算法)，重新排列，归一化(使用SPM模板直接到3mm MNI空间)，并使用静置态fMRI数据处理助手(DPARSF-A)平滑(AFNI的3dBlurToFWHM 6mm)。由于切片时间校正对BOLD功能连通性和变异性的影响最小，因此没有进行切片时间校正，而且通常不会在多波段序列采集的数据中使用。然后使用FMRIB的独立分量分析(ICA)的Xnoiseifier(FIX)自动分类噪声和非噪声分量，并回归出噪声分量。FIX分类器是使用手分类训练的24名受试者随机选择在10岁年龄组。此外，24名受试者由每个年龄段平均FD高、低的受试者组成，以确保所有年龄范围和头部运动的可能性在自动分类中得到平等的代表。

2.3 高模型阶ICA
我们使用FMRI工具箱(GIFT) infomax算法对预处理数据进行了空间分组ICA。空间ICA最大限度地提高了空间图像组件的统计独立性，允许从空间不同的大脑区域提取组件时间过程。具有100个分量的高模型阶ICA将图像分解为包含跨越皮层、皮层下和小脑区域的更大脑网络的脑区域。ICA用Icasso算法重复20次，以识别稳定、可重复的成分。组ICA (GICA1)后重建算法从组ICA中的每个独立分量生成个体特定的空间地图和时间路线。通过目测去除噪声相关成分(头部运动伪影、白质、脑脊液等)后，我们保留了65个非噪声成分。噪声相关成分的特征是白质或脑室的峰值激活，类似头部运动，或在时间过程中过量的高频信息。感兴趣的组成部分包括dAI和ACC，表明这些区域的时间课程是紧密耦合的。这两个区域的高度同步导致了单个成分，代表突出网络关键节点。

2.4 后处理
计算所有成分之间的dFC,对每个被试，产生了367个窗口相关矩阵，代表了65个大脑区域之间的成对相关。感兴趣连接是在聚类前提取的显著性网络(dAI和ACC)与其他64个显著性网络之间的相关性，并进行Fisher-z变换。

将这些dFC用k-means聚类为不同状态。计算状态特征频率、停留时间、总转换数和特定状态之间的转换数，将其与年龄回归。

3.结果
3.1 ICA
从100个分量的ICA中保留的65个非噪声IC代表皮层、皮层下和小脑网络中的不同大脑区域。将ICs分为感觉运动网络、视觉网络、默认模式网络、显著性网络、颞叶网络、中央执行网络、额叶网络、小脑网络、顶叶网络和皮层下网络进行可视化(图2)。

图2 ICA分区
3.2 凸显网络dFC的状态
我们给出了使用44.8 s滑动窗口进行dFC分析的结果。在数据S1中可以找到与67.2 s和89.6s窗口的分析非常相似的结果。从肘部准则中得到的最优k = 5可以识别出凸显网络dFC的五种状态(图3)。状态1的特征是凸显网络与大多数其他大脑区域之间的相关性接近于零，M-FPN和其他额叶区域观察到的同步性较低。状态2以感觉运动区、岛叶区和内侧额叶区凸显网络功能连接为特征。状态3的特征是与侧额顶叶、内侧额顶叶和皮层下大脑区域的凸显网络功能连接。状态4与状态1相似，其特征是显著性网络与大多数其他大脑区域之间的相关性几乎为零。状态5以感觉运动区、顶叶区、岛叶区和内侧视觉脑区为特征。

图3 凸显网络dFC状态
3.3 动态特征与年龄的关系
线性回归分析显示年龄对动态指标有线性和二次效应。图4和图5分别描述了年龄与频率或停留时间之间的显著关系。年龄与总体状态转变之间的显著关系以及年龄和状态到状态之间的转换如图6所示。所有的p值都没有被修正，并且在这些调整的阈值中存活下来。状态1频率与年龄呈负相关。状态3频率与平方年龄呈负相关。状态4频率和停留时间均与平方年龄呈正相关。状态5的频率与年龄呈正相关。每个受试者的任何状态之间的总转变与年龄之间没有关联。从状态4到状态5的转变频率与年龄呈正相关。在67.2s和89.6 s滑动窗分析中发现了定性相似的结果。但在89.6s滑动窗口分析中，一个频率趋势和过渡趋势并没有达到显著性。

图4 状态频率与年龄的关系

图5 状态持续时间与年龄的关系

图6 状态切换与年龄的关系
4. 讨论
我们使用滑动窗口方法评估了突出网络和整个大脑之间的dfc的成熟。在601名6-85岁的神经典型受试者的队列中，我们发现个体在10分钟的静息状态fMRI过程中在5种显著性网络功能连接状态之间过渡。这些状态是通过大脑区域的BOLD信号与显著性网络瞬间同步来区分的。我们评估了每个状态的频率，每个状态的停留时间，总转换，以及作为参与者年龄函数的状态到状态转换。在所有状态的状态频率和年龄之间观察到显著的关系，以及某些状态的停留时间和过渡之间的关系。

状态4的特征是显著性网络和所有其他大脑区域之间的异步，表现出与年龄相关的最大关联。状态4除了与状态转移呈线性正相关外，还与频率和驻留时间呈u形关联。其他四种状态在显著性网络和其他多个大脑区域之间表现出了同步。观察到这些状态的频率与年龄之间的附加趋势。显著性网络dFC状态及其与年龄的关系对滑动窗口大小的选择也具有较强的鲁棒性。

解释结果的一种方法是同时考虑多个dFC状态的趋势。例如，状态4的强烈u型频率趋势可能驱动了较弱的u型频率趋势，反映了状态3频率的反向u型趋势。由于状态1的频率一般随着年龄的增长而降低，而状态5的频率一般随着年龄的增长而增加，这些同时发生的变化可能反映了在整个生命周期中，视觉和躯体感觉区域的显著性网络连接增加，与内侧额叶区域的连接减少。这似乎对比了生活后期M-FPN和显著性网络连接增加的静态功能连接证据。然而，很难比较单个dFC状态与静态功能连接结果的趋势，因为所有dFC趋势都有助于整体静态功能连接趋势。

综上所述，我们发现显著性网络所形成的功能连接的动态状态在整个人的生命周期中都在不断演化。在非同步状态的频率和停留时间中，最显著的变化指向亚稳态动力学，作为认知重要大脑区域(如dAI和ACC)成熟过程的结束。这些轨迹可能有助于在复杂认知过程下的动态现象的认知发展的背景。
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