Cerebral Cortex:将功能连接梯度与个体创造力联系起来

引言：人脑网络是一个层次结构的组织，表现出不同的连接组梯度。主梯度由模态特异性的主要区域和跨模态区域锚定。以往的研究表明，功能连接组的单模态-跨模态梯度可能为人脑的高阶认知提供了一个总体框架。然而，目前仍缺乏将两者联系起来的直接证据。

目的：本研究利用两组独立的青年人数据，探讨创造力与单模态-跨模态梯度之间的关系。方法：对于每个个体，我们确定了功能连接组的单模态-跨模态梯度，并计算了其整体测量值。然后，我们将个体创造力得分与全脑、子系统和区域水平的单模态-跨模态梯度指标进行相关性分析。

结果：受试者的创造性表现与初级脑区与跨模态脑区的梯度轴距离、腹侧注意网络与默认网络的距离有关。个体创造力与腹侧注意网络区域梯度呈正相关，与视皮层区域梯度呈负相关。

结论：本研究结果直接将单模态-跨模态梯度与个体创造力联系起来，为功能连接组梯度的认知意义提供了实证证据。

1. 简介

探索人类大脑如何处理信息以发展认知是认知神经科学的一个主要目标。组织学和影像学研究发现，人脑微结构以分级方式组织，这可能支持从参与基本功能的初级皮质到服务于更高阶认知的跨模式区域的信息处理。近年来，基于静息态功能磁共振成像(resting - state fMRI)技术和连接组梯度分析，研究者可以通过多个低维梯度来探索在体脑功能连接组的层次结构。成人的主连接组梯度(即单模-跨模)由主要脑区和跨脑区决定，可以捕捉从直接感知和行动到日益抽象的认知功能的认知谱。此外，非典型单模态跨模态梯度与精神疾病和LSD滥用人群的认知和行为能力退化相关。然而，目前仍缺乏功能连接组中单模态-跨模态梯度支持特定个体认知的直接证据。

之前的研究表明，单模态跨模态梯度可能为人脑的高阶认知功能提供了一种机制。位于主梯度锚点的跨模态区域因其在多种抽象和复杂认知中的重要性而闻名。“拴系假说”(tethering hypothesis)提出，跨模态区域的功能归因与其与受外部刺激输入限制的功能性特殊感觉和运动系统的空间距离有关。Murphy等证明，在记忆判断任务中激活的区域比在知觉任务中激活的区域更强，这些区域在功能梯度上与感觉/-运动皮质的距离最大，这可能意味着负责复杂表征的区域需要与直接输入的功能隔离。此外，跨模态区域位于皮质层次的末端，从单模态区域(如躯体感觉、视觉和听觉)接收多种感觉信息，并最终整合到理解表征中，这可能解释了其参与多种认知的原因。由此推测，单模-跨模态梯度可以通过分离即时环境输入促进抽象思维的形成，也可以通过整合多维感官信息促进复杂认知的发展。

个体创造力涉及对抽象表征的操作和对多种特征的整合，为研究单模态-跨模态梯度的认知影响提供了一个合适的窗口。创造力是人类大脑中典型的高阶认知能力，需要形成抽象概念，放松对外部刺激的聚焦，沉溺于内部思维。以往的研究表明，个体的创造力主要依赖于内部的抽象思维，与DMN区域的功能组织和激活有关。此外，创造力也是一种综合能力，要求个体构建一个存储的知识体系，从而产生新颖和有用的想法和产品。人类大脑处理和整合多模态信息，然后通过不同的认知过程将其转化为新颖的想法或产品。这些过程被证明与DMN区域和其他区域的相互作用有关，体现了全脑框架的功能耦合，而不是局部区域的具体功能。综上所述，个体创造力可能与脑功能处理层次的整体框架密切相关，而连接组梯度分析可能为理解创造力的脑机制提供一个全面的视角。

本研究旨在探讨单模态-跨模态梯度与创造力个体差异之间的关系。结合以往的研究结果，我们提出了两个假设:(i)单模态跨模态功能梯度的整体范围与个体创造力得分相关;(ii)与创造力得分相关的梯度区主要位于跨模态区。在本研究中，我们使用了两个大型的认知正常的年轻人队列，并应用扩散图嵌入方法来识别个体的连接组梯度。然后，我们在全脑、子系统和区域水平研究了个体创造力与单模态跨模态梯度之间的关联。我们进行了一些验证分析，以检验我们主要结果的稳健性。

2. 方法

2.1 被试

在本研究中，我们分别使用两个独立的年轻人数据集进行发现和验证分析。发现数据集来自西南大学纵向影像多模态(SLIM)项目，包括378名健康受试者(男性173名，年龄= 19.22±1.33岁)，该项目关注个体个性、创造力以及大脑结构和功能特征。此外，来自西南大学基因-脑-行为(Gene-Brain-Behavior, GBB)项目的验证数据集包括553名健康受试者(男性155名，年龄为(19.27±1.56)岁)，该项目是一个正在进行的纵向队列，旨在阐明认知和行为的遗传和神经基础。

2.2 个体创造性评估

为了测量个体创造力，两个数据集中的所有被试均完成了3个发散性思维任务，包括替代使用任务(AUT)、产品改进任务(PIT)和图形创造力任务(FCT)。具体来说，在AUT任务(2个项目，6分钟)中，参与者被要求想出尽可能多新奇有趣的物体(如砖块和罐子)的用法。在PIT任务中(1个项目，10分钟)，参与者被要求写下尽可能多的解决方案来改进一个产品(玩具大象)，以使它更愉快和有吸引力。FCT任务(10个项目，10分钟)要求参与者根据不完整的数字画出尽可能多的不常见但有意义的草图，并为他们完成的内容命名。所有三项任务都是通过纸和笔完成的。我们招募了4名独立的评分者，并培训他们根据统一的评分手册对参与者的回答进行评分。更详细的信息可以在我们之前的工作中看到。在每个创造性任务中，参与者的回答被分为不同的创造性维度：流畅性和原创性。流畅性衡量的是每个条目有意义和相关的回答的数量，而原创性衡量的是每个回答的新颖程度。鉴于评估过程在SLIM和GBB数据集中由不同的评分者分别进行，在这里，我们将每个任务的每个维度的评分转换为每个数据集内的Z评分，控制评分者或项目引起的系统评估偏倚。最后，我们将上述三个任务中创造力维度的加权均数作为创造力得分的代表指标。

2.3 MRI数据采集

所有MRI扫描均在西南大学脑成像中心使用3t西门子Trio MRI扫描仪(西门子医疗系统，Erlangen，德国)进行。在8分钟的静息态扫描中，参与者被要求仰卧不动，不要入睡;他们被要求盯着一个中央固定十字架，不去想任何特别的事情。使用泡沫垫使头部运动最小化。采用梯度回波平面成像(GREEPI)序列共获得242张静息态功能图像。采用磁化制备快速梯度回波(MPRAGE)序列获取高分辨率t1加权结构像。

2.4 MRI数据预处理

采用统计参数图工具箱(SPM8, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)和静息态功能磁共振数据处理助手(DPARSF, http://www.restfmri.net/forum/DPARSF)工具箱进行静息态神经影像数据预处理。预处理流程与我们之前的研究一致。放弃前10个EPI体积，以抑制平衡效应，使信号达到稳态。对其余232幅图像进行如下多个步骤预处理。首先，对图像进行切片时序校正和头部运动重配，归一化到蒙特利尔神经研究所标准空间(重采样体素大小= 3 × 3 × 3 mm)，并使用8 mm全宽度半最大高斯核进行空间平滑。对平滑后的数据进行线性去趋势处理，并使用带通时间滤波器(0.01-0.1 Hz)进行滤波。采用干扰校正(即脑白质和脑脊液信号、全局平均信号和6个刚体头部运动参数)来消除生理伪影的潜在影响。仔细进行了数据的质量控制。具体而言，fMRI图像数据较差或人口统计学信息不完整的参与者不被纳入研究;在每个方向上体积之间的最大运动大于3 mm，并且围绕每个轴的旋转大于3°也被排除出分析。

2.5 连接体梯度分析

连接组梯度分析使用非线性降维方法识别一些低维梯度来表征高维功能连接(FC)矩阵的空间分布。这种方法测量每对节点的FC轮廓的相似性，在FC中相似的节点在功能梯度中很接近，而不同的节点在功能梯度中相距很远。具体来说，对于每个参与者，我们首先通过计算每对节点(预先划分了1000个脑区)的时间进程之间的Pearson相关来构建FC矩阵。分块区域横跨大脑皮质、皮质下结构和小脑，这些区域对应Yeo的7个功能系统分配。对于每个个体，我们得到一个FC矩阵(有1000 × 1000个条目)，然后，我们将所有个体FC矩阵平均为组级FC矩阵。遵循之前的研究，组级和个体FC矩阵经过z转换，并通过保留每行加权连接的前10%进行阈值设置。然后，计算每对阈值连接图之间的余弦相似度，得到余弦相似度矩阵。最后，我们应用了扩散映射嵌入，一种非线性降维算法，到余弦相似矩阵，识别组水平和个体连接组梯度分量。在给定的梯度轴中，通过许多连接或很少非常强连接而强连接的皮质区域更靠近，而只有很少或没有连接的区域则相距很远。与其他非线性降维技术相比，扩散映射算法对噪声相对稳健，并确保连接的稳定表示。功能连接组梯度方法的概念图如图1a所示。

为了确保梯度轴在个体之间具有可比性，我们使用普氏旋转方法将个体的原始梯度轴与基于组的迭代梯度模板对齐。具体来说，我们首先将所有个体扫描的梯度轴与数据集中随机选择的一个受试者的梯度分布模式对齐。然后对对齐的梯度轴求平均得到组平均梯度模板，再将原始梯度轴与组平均梯度模板进行对齐。这个过程重复了100次。最后，我们根据每个梯度所占的功能连接组的平均连接方差，将梯度模板中识别的梯度进行降序排序。

2.6 功能连接组梯度测量与个体创造力的关联

首先，为了检验单模态跨模态梯度与个体创造力在全脑水平的关系，我们首先以性别、年龄和头动参数(平均FD)为协变量，计算了梯度的整体测量值(包括范围、解释比率和空间变异)与个体发散性思维任务得分之间的Pearson相关。

其次，以性别、年龄和平均FD为协变量，计算各子系统的梯度全局测度(范围和空间变异)与个体创造力之间的Pearson相关关系，得出单模态-跨模态梯度与个体创造力之间的关系。

第三，我们以性别、年龄和平均FD作为协变量，使用Pearson相关分析了单模态-跨模态梯度与区域水平个体创造力之间的关联。

为了进一步明确单模态-跨模态梯度与创造力的关系，根据创造力得分将被试分为高创造力和低创造力亚组。其中，创造力得分最高的27%被划分为高创造力亚组，得分最低的27%被划分为低创造力亚组。采用两独立样本t检验比较两亚组在全脑、子系统和区域水平的单模态-跨模态梯度。

2.7 基于Neurosynth的Meta分析

在区域水平上，发现多个区域的单模态-跨模态梯度与个体创造力相关。此外，为了阐明这些特定的创造力相关脑区的潜在认知意义，我们基于Neurosynth数据集进行了荟萃分析，比较了Neurosynth数据库中的经验统计图(校正后的t值)和任务激活图，识别了与创造力相关脑区的相关认知项目。

2.8 验证分析

为了验证SLIM数据集结果的稳健性，我们采用了一个独立的复制数据集，即GBB数据集进行相同的分析。具体信息见补充材料。

3. 结果

3.1 个体创造力与全脑水平单模态-跨模态梯度的关联

个体创造力任务得分范围为−1.63 ~ 2.34(均值= 0.01±0.72)分。根据创造力得分将研究对象分为高创造力组和低创造力组。两亚组创造力得分的描述性统计如表1所示。基于组平均功能连接组的组水平前两个梯度如图1b-d所示。主梯度占连接组方差的36.5%(图1b)， SMN和VN作为轴的两个锚点(图1c)，表现出感觉运动-视觉模式(图1d，左)。第二个梯度解释了20.4%的连接组方差(图1b)，区分了DMN和SMN/VN(图1c)，这与之前研究中报告的单模态跨模态梯度相似(图1d，右)。我们首先研究了单模态-跨模态梯度与个体创造力得分的关系。遗憾的是，我们发现单模态-跨模态梯度的整体测量值与个体创造力得分之间没有显著关联(补充图1)。此外，考虑到之前关于成人寿命样本中单模态-跨模态变化的报告，我们还研究了单模态-跨模态的年龄相关变化。我们发现与年龄相关的单模态-跨模态梯度评分增加主要位于视觉网络(补充图2)，这与之前的发现高度一致。然后，我们比较了高创造力和低创造力亚组之间的总体指标;结果表明，在梯度的整体测量上，各组之间无显著差异。

图1 组平均的前两个梯度

3.2 个体创造力与单模态-跨模态梯度在子系统层面的关联

7个子系统的组水平单模态-跨模态梯度评分如图2a所示。对于每个参与者，我们计算了每个子系统的梯度值和梯度全局地形测量(即范围和空间变化)，并研究它们与个体创造力得分的关系。结果表明，VAN的梯度值与创造力呈正相关(r = 0.15, P <0.01，图2b，左)，并且在VN中与创造力得分呈显著负相关(r = - 0.18, P <0.01，图2b，右)。此外，我们进一步检验了VAN和VN中每个节点的梯度得分，发现VAN中的47个节点与个体创造力呈正相关(Pmax = 0.02, FDR-corrected P<0.05，具体节点信息见补充表1)。此外，梯度范围(r =−0.11,P<0.05，图2c左)和空间变化(r =−0.11,P<0.05，图2d，左)的SMN与创造力得分呈负相关，而VN的梯度范围与创造力得分呈正相关(r = 0.10, P<0.05，图2c，右)。VAN的空间变异度与创造力得分呈负相关(r =−0.13,P<0.05，图2d，右)。此外，亚组之间的子系统水平梯度的相对距离也显示出来(图2e和f)。组间比较显示VAN趋向于关联皮质，而VN随着创造力的增加逐渐远离跨模式区域(图2e)。

为了更好地可视化高创造力亚组和低创造力亚组之间的子系统梯度评分差异，我们建立了一个坐标系，单模态-跨模态评分在x轴上表示，感觉运动-视觉梯度评分在y轴上表示(图2f)。散点图显示，随着创造力的增加，VAN有向关联皮层方向移动的趋势，而VN逐渐远离跨模式脑区.

图2 a) 7个子系统的单模态-跨模态梯度。b)散点图显示了网络梯度与创造力之间的相关性。c)网络梯度与创造力的关系范围。d)网络内梯度变化与创造力的相关性。e)高创造力和低创造力亚组在网络中的梯度模式。e)高创造力和低创造力亚组在网络中的梯度模式。

其次，我们考察了子系统之间的相对距离是否与个体创造力得分相关。结果表明:DMN与VAN之间的距离(DMN-VAN, r =−0.12,P<0.05，图3)，以及FPN和VAN之间的差异(FPN-VAN, r =−0.12,P<0.05，图3)与创造力得分呈负相关。DMN与VN之间的距离(DMN-VN, r = 0.19, P <0.01，图3)，FPN和VN之间(FPN-VN, r = 0.17, P<0.01，图3)，高阶系统和低阶系统之间(DMN + FPN + Limbic-VN-SMN, r = 0.16, P<0.01)与创造力任务表现呈显著正相关。各子系统间梯度距离与创造力得分的相关性如图3所示。

综上所述，这些研究结果表明，个体的创造力主要与VAN和VN在单模态-跨模态梯度轴上的相对位置有关，表明个体的创造力越大，主脑区和跨脑区之间的分离程度越高.

图3 具有创造性的成对子系统间梯度距离的相关图

3.3 个体创造力与区域水平单模态-跨模态梯度的关系

然后，我们以性别、年龄和头动参数作为协变量，评估个体创造力与单模态跨模态区域梯度评分的相关性。我们观察到创造力得分与视觉注意网络的区域梯度等级呈显著正相关，而与视皮层的梯度等级呈显著负相关(图4a)此外，我们比较了高创造力和低创造力亚组之间组水平单模态-跨模态梯度的区域梯度评分(图4b)。但在区域水平上，经FDR校正后，组间差异无统计学意义.

图4 与单模态-跨模态梯度显著相关的区域

为了进一步了解与创造力相关区域的认知功能，我们使用Neurosynth进行了一项荟萃分析，以识别与统计r图(图4a)相关的认知项目。我们首先将相关区域划分为正值图和负值图(图5a)。然后，我们使用Pearson相关分析了Neurosynth数据集中两个经验图和任务激活图之间的空间相关性。最后，利用两个经验图，根据相关系数得到了降阶求助项。对于正性图，这些脑区与SMN相关的认知功能，如执行、运动和运动想象显著正相关(图5b，顶部)。对于负向图，这些脑区显著地参与了视觉相关功能(图5b，底部)。

图5 使用Neurosynth估计的具有显著性的认知功能的认知解码图

3.4 验证分析

为了验证探索数据集中主要结果的稳健性，我们在复制数据集中进行了相同的分析。首先，复制数据集中的单模态-跨模态梯度表现出相似的模式，主要区域在一端，跨模态区域在另一端，这解释了全脑功能连接组20.4%的变异(补充图3)。子系统在单模态-跨模态梯度轴上的排列也与探索数据集中的分布相似(补充图4)。值得注意的是，与探索数据集中的主要结果一致，在创造力任务中的较好表现与低阶感觉系统和高阶联想皮层的分离有关(DMN-VN, r = 0.18, P <0.01;FPN-VN, r = 0.14, P<0.01;DMN + FPN + Limbic-VN-SMN, r = 0.10, P<0.05)。总之，单模态跨模态梯度与创造力之间的关联与主要结果保持高度一致。

4. 讨论

本研究评估了单模态-跨模态连接组梯度与个体创造力之间的关联。具体而言，较好的创造力得分与VAN与梯度轴上的高阶子系统之间的距离较小，以及视觉皮层与跨模态区域(即DMN、FPN和边缘系统)之间的分离增加相关。另外，与创造力相关的区域涉及执行、运动和视觉功能。本研究结果可能提示创造力需要联想皮层与VAN的协同以及与主要功能连接区的距离。这些结果直接将人脑的单模态-跨模态梯度与高阶认知联系起来，也为理解创造力的形成提供了新的视角。

人类的大脑经常受到外部和内部信息的狂轰滥炸。幸运的是，VAN可以将注意力引导到来自外部或内部的首选刺激，从而决定哪些信息可以被注意力捕获。先前的研究表明，VAN即突显网络主要参与注意资源的分配，在信息处理中架起初级子系统和高阶子系统的桥梁。值得注意的是，VAN在创造力的形成中也扮演着重要的角色。具体而言，Beaty等确定了一个与发散思维相关的脑网络，包括背侧前扣带回皮质和前岛叶(VAN的一部分)，并提出DMN和VAN之间的耦合在发散思维任务开始时增加。此外，DMN和VAN之间的耦合可以预测青年和老年人的发散性思维任务表现。在作为创造力的重要阶段的创意生成过程中，前脑岛的激活也被报道，这也暗示了VAN在创造力中的意义。

目前的研究发现，个体创造力与VAN的梯度值、VAN与高阶子系统(即DMN和FPN)之间的距离以及VAN内部区域的梯度分数相关。这些结果表明，VAN和高阶子系统之间的功能整合与更好的创造性思维相关。结合之前的研究，我们推测VAN以单模态-跨模态梯度接近DMN和FPN可能是由于VAN与高阶子系统之间更强的功能耦合，这也支持了个体的创造力

在本研究中，在创造性任务中表现较好的个体，在单模态-跨模态梯度轴上VN与DMN、FPN的分离程度更大。在梯度轴上的距离由脑区的连接谱决定的情况下，高创造力个体初级皮层与跨模式脑区的连接模式存在较大差异。这些发现与“栓系假说”(tethering hypothesis)非常一致，即跨模式关联皮质从受外部输入限制的初级皮质不断增加的空间分离中获得了信息整合和抽象的功能属性。在信息处理层次中，视觉皮层位于底部，接收即时的环境输入，处理原始的视觉信号，并将专门的表征转移到单模态区域。

相反，跨模态区域(包括DMN、FPN和Limbic系统)位于处理流的顶端，这为整合多维信号并形成全面和抽象的表示提供了可能。根据“tethering”假说，单模态-跨模态梯度轴上的距离可以保护跨模态脑区不受直接外部输入的干扰，有利于抽象认知功能的形成。

值得注意的是，创造性思维需要忽略直接环境输入的干扰，形成高度抽象的概念表征。之前的研究还表明，更好的创造力表现与DMN与初级感觉系统(即感觉/运动、听觉和视觉)之间的FC减少有关，高创造力的个体在创造性任务中可以更好地抑制明显的任务相关刺激，并转向更多的自我生成的信息。因此，沿梯度轴的单模态区和跨模态区之间的功能分离可能导致跨模态区受到较少的外部输入干扰，参与更多的内部思维和认知加工，这对个体创造力至关重要。

在本研究中，我们还观察到SMN和VAN的单模态-跨模态梯度的空间变化与个体创造力呈负相关。在组水平的单模态-跨模态梯度中，SMN和VAN均位于梯度轴的下端，参与感觉/运动和注意过程。SMN和VAN的同质性增加可能反映了高创造力个体更好的局部专业化加工。