Cerebral Cortex：大尺度结构协变网络预测中老年成人的脑年龄

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一、背景
 
  老化是一个复杂而且动态的过程，伴随着不断累积的年龄效应，影响了人类的多个器官。这些器官的衰退引起了多种行为和临床的表现，比如心血管疾病，认知衰退等。虽然这些临床症状在老年时期才会显现，但是相应的变化在老年之前的很多年前就会开始发挥作用。越来越多的研究者开始寻找能够提前预示着老化的一些生物标记物，来防范于未然。
 
  老化的一个显著的变化是大脑组织的改变，这些改变已用MRI研究发现。此前，很多研究已经发现从大脑灰质体积，白质完整性，皮层厚度等很多方面发与于老化有关系。并且，这些正常的衰老变化在神经精神疾病和神经退行性疾病中会发生改变。进而提出了大脑加速化衰老的概念，并且假设这种衰老化的快慢能够用来区分正常人和患者。借助机器学习，研究人员不仅发现人脑的灰质体积和白质完整性能够预测人的生物学年龄，并且发现阿尔兹海默症，轻度认知障碍，精神分裂症等患者存在脑加速衰老的表现。
 
   近年来的研究发现，大脑不同区域之间共同作用形成了不同的大脑子网络。其中，结构协变网络就是其中一种研究大脑大尺度协作关系的研究手段。很多研究指出结构协变网络能够反映跨脑区的遗传发育和同步成熟。在此基础之上，很多研究也发现利用结构协变网络研究神经退行性疾病和神经精神病网络级上异常的可能性。近期，发表在《Cerebral Cortex》杂志上的一篇研究论文结合结构协变网络和机器学习来构建模型预测脑年龄，并且该模型能够检测出相关疾病的脑加速化衰老现象。
 
二、材料方法
 
1.被试
 
  研究包含了中老年精神疾病和神经退行性疾病患者，年龄范围在50-90岁。正常对照的总人数是909人，年龄范围在50-89岁，用来构建模型预测脑年龄。
 
2.数据采集
 
  采集了所有被试的T1加权图像，并且计算了每个被试的灰质体积图。
 
3.分析流程
 
  图1表示了文章的具体分析流程。首先计算完每个被试的灰质体积图。将所有的被试串联在一起，用ICA的方法划分团块。这里由于ICA需要事先确定主成分个数，所以设定一个区间。在训练集内，用空间回归的方法计算每个网络整合系数（beta系数）。这些网络的整合系数被进一步当成特征来预测大脑的年龄。在确定了最优的成分数之后，训练集得到的ICA的成分图被当作先验模板来计算测试集和临床疾病数据的网络整合系数。然后，将测试集和临床疾病数据的网络整合系数送入训练好的模型进行预测。

4.训练集ICA具体分析流程
 
  利用空间ICA的方法好处在于不用事先预设网络的模板。本文利用FSL软件进行ICA网络的划分。将4D的被试体素的图像分解成被试成分的混合矩阵以及成分数*体素的源矩阵。混合矩阵表示每个被试不同成分的权重，源矩阵表示了不同成分的空间分布。这里设置的成分数范围是6-150，间隔是10。每次ICA 分析完之后，都会人工检查，将噪声成分和非灰质区域的成分去掉。为了显示不同成分的空间分布，每个成分的空间分布显示时设定的阈值时Z分数大于4。
 
5.计算不同网络的整合系数
 
  作者采用了空间回归的方法计算结构协变网络的整合系数。利用广义线性模型计算了4D GMV数据和结构协变的成分的回归分析。系数被当成对应成分的整合系数。高的整合系数代表了对应成分在个体水平上的高表达。
统计分析
 
6.对临床信息和人口学信息急性相应的统计分析
7.构建线性模型来预测脑年龄

a表示ICA的成分数，x表示网络的整合程度。作者用了LASSO模型来预测该模型中的系数。
 
  为了评估不同ICA成分数对结果的影响，对每个成分数，采用十折交叉验证（训练集内进行）的方法来判断模型的好坏。其中最优的成分数确定为使得十折交叉验证中最小均方误差最小的成分数值。模型的好坏用平均绝对误差（MAE）和平均确定系数（R2）。一旦选择好参数，将所有的训练集用来训练模型，然后用于测试集和疾病数据。训练集得到的ICA成分图，将被当作先验信息来选择测试集和疾病数据的对应网络。
 
  其中，用在疾病组中时，确定了每个患者的脑年龄差距：实际年龄和预测你南岭的差值。并且进一步用ANCOVA的方法来比较不同组中脑年龄差距是否存在显著差异，年龄性别教育年限等被当作协变量。同时，作者还同样的方法分析了不同网络的整合系数在不同组中的差异。
 
8.和症状的相关性
 
  在病人组中，分别计算了每个患者的脑年龄差距和临床量表之间的偏相关系数。
 
9.排除可能的影响因素
 
  为了排除其他因素对结果的影响，作者还做了额外的两个分析。首先排除样本的异质性，将第一个中心数据单独拿出来，打乱成训练集和测试集，后见模型进行分析。第二，选择不同的回归模型（ridge 回归和弹性网络回归）。
 
三、结果
 
1.被试的人后学信息在表1中。

  作者探究了选择不同的成分数时模型的好坏。最终选定的最右成分数是40，MAE=3.97，R2=0.66（图2）。图3展示了不同的ICA成分的空间分布。将训练好的模型运用到测试集的结果如表2和图4所示。在测试集上也得到了比较好的结果MSE=3.66，R2=0.64。

  然后，在疾病数据上发现，除了MDD患者外，疾病组的脑年龄差距显著的比正常对照大（图5）。

  作者没有发现脑年龄差距和临床量表的相关性。
  统计不同网络的整合系数时发现，有12网络和整合系数在疾病组和正常对照间存在差异（FDR 0.05校正），结果如表3和图6中所示。

  除此之外，作者发现被试的异质性和模型的选择对结果没有显著的影响，证明本文所选的方法稳定可靠。
 
四、结论
 
  本文探究了利用VBM结构协变网络结合机器学习方法进行脑年龄预测的可能性，不仅得到了稳定可靠的预测模型，并且能够很好地揭示了精神疾病和神经退行性疾病脑加速衰老的疾病特征。

参考文献：Large-Scale Structural Covariance Networks Predict Age in Middle-to-Late Adulthood: A Novel Brain Aging Biomarker, Cerebral Cortex, 2020;00: 1–19

注：参考文献原文请加赵老师微信索要（微信号：kervin_zhao）