eLife综述：gamma神经振荡节律-大脑健康的守护者

摘要：大脑活动中的伽马振荡（30 - 150Hz）已经被研究了八十多年。尽管在过去三十年中，人们在试图理解其功能作用方面取得了显著进展，但关于它们在感知、认知和行为中的因果关系，仍有待进一步探索。在本文中，我们首先回顾了产生伽马振荡的基本神经机制，然后聚焦于两个主要研究方向。第一个方向探讨了关于伽马振荡在大脑信息处理中功能作用的主要理论，同时也突出了一些关键的不同观点。第二个方向回顾了一个新的研究方向，该方向提出伽马振荡具有治疗作用，即通过感觉刺激（GENUS）来实现伽马节律的同步。我们广泛讨论了 GENUS 的积极发现以及可重复性方面的问题。除了探讨伽马振荡的功能和治疗作用之外，我们还提出了第三个研究方向，即由皮层回路内源性产生的伽马振荡，对于维持健康的回路功能至关重要。我们提出，四类中间神经元，即表达小白蛋白（PV）、血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SST）和一氧化氮合酶（NOS）的中间神经元，利用内源性伽马振荡来进行主动的血管运动控制，从而维持神经元组织的稳态。根据这一假设，我们称之为 GAMER（伽马介导的回路维持），伽马振荡充当一种 “调节” 节律，能够有效地将神经活动转化为血管反应，这对于最佳的神经代谢过程至关重要。GAMER 是 GENUS 的延伸，其中内源性而非同步化的伽马振荡起着基础性作用。最后，我们提出了几个关键实验来验证 GAMER 假设。

1. 引言

伽马振荡是大脑活动的节律性调制，典型频率范围在 30 至 120 - 150 赫兹之间。不同研究对该频率带的精确界定有所差异，有些研究将其限制在 30 - 90 赫兹，而另一些研究则将其扩展到 30 - 120 赫兹，甚至 30 - 150 赫兹。尽管伽马振荡已被研究了八十多年，但它仍然是一种神秘的大脑节律，其功能作用尚未完全明晰。与其他大脑节律相比，伽马振荡相对较快，其周期（7 - 33 毫秒）与神经元膜的相关时间常数相匹配，并且与突触可塑性的重要时间窗口相符。因此，人们多次提出，伽马振荡对感知和行为过程具有重要意义。

研究大脑信号中的伽马振荡颇具难度，原因众多。首先，该领域术语较为混乱，“伽马” 一词用于描述多种不同现象。伽马频段活动不应与伽马振荡混淆。虽然前者指频谱特征落在伽马频率范围内的任何信号，但这并不一定意味着它就是一种振荡。例如，脑电图（EEG）中与视觉微扫视相关的 “扫视尖峰电位”，其典型的宽带特征落在伽马范围内，但它并非振荡，因为该信号缺乏周期性。相比之下，我们和其他学者将伽马振荡定义为一种周期性信号调制，通常局限于伽马频段的一个狭窄区域。

另一个术语问题涉及伽马振荡与外部刺激（或缺乏外部刺激）的关系。在记录多个试验并进行频域和时域分析时，这一点至关重要。一般来说，诱发振荡在每次记录的试验中，相对于刺激时间都有一个精确的相位。当刺激也是周期性的时，这被称为同步（图 1A），即振荡紧密跟随节律性输入。在时频表示（TFR）中，振荡表现为功率升高的区域，在功率谱密度（PSD，也称为频谱）中则表现为刺激频率处的明显峰值。重要的是，内部动力学与刺激之间也可能存在广义的 m 对 n 锁相，使得两个频率的比值为有理数。例如，40 赫兹的刺激可以诱发 20 赫兹的振荡。

图1 伽马振荡与刺激相关的术语

此外，当信号在多次试验中进行平均，并与刺激开始时间对齐时，会得到一个事件相关电位（ERP），其幅度较大，且有明显的周期性调制，与同步刺激对齐。相比之下，诱发性伽马振荡（图 1B）是在刺激为非周期性或频率明显较低时，由内部回路机制产生的。例如，漂移光栅的白色条纹周期性地通过初级视觉皮层神经元的感受野，会产生频率远高于光栅时间频率的伽马振荡爆发（图 1B）。在这种情况下，振荡在频域（TFR 和 PSD）中仍然可见，但其频率与光栅的慢刺激频率不匹配。此外，在每次试验中，伽马振荡的相位与刺激时间无关，因此 ERP 幅度会大幅减小。对于大量试验，ERP 通常不会在伽马频率处显示出任何调制。最后，我们将自发性伽马（图 1C）定义为在持续的 “自发性” 大脑活动中，没有任何外部刺激时产生的伽马振荡。在这种情况下，“单次试验” 分析（分析单个时间序列）可以揭示在不同频率和时间点的强烈伽马爆发（图 1C），但这在 PSD 中可能并不明显。因此，频谱（PSD）中没有明显的峰值并不意味着数据中不存在强烈的伽马爆发。此外，如果对多个自发时间序列进行平均，平均值（类似于 ERP）也不会显示出任何明显的成分，并且幅度较低。

在本综述中，我们将所有非同步的伽马振荡类型都称为 “内源性” 伽马振荡。这类振荡必然需要一个内部的、内源性的回路机制来产生它们。相比之下，同步伽马振荡不需要内部生成机制的存在，系统只需跟随作为输入提供的外部节律即可。

重要的是，虽然在功率谱中具有明显峰值的窄带伽马振荡可能取决于特定条件，如刺激强度、刺激属性（例如视觉对比度）或动物的行为状态，但频谱中没有峰值并不意味着不存在伽马振荡。只有时频表示（TFR），如频谱图或尺度图，才能揭示伽马振荡的真实表达，展现其潜在的爆发过程。在图2 中，我们展示了一些例子，当伽马爆发在时间和频率上分散（图 2A），或者不同频率的系统性爆发在频域上重叠，消除了明显的峰值时（图 2B），频谱（PSD）并不能清楚地反映潜在的爆发性伽马过程。为了使 PSD 显示出一个稳健的峰值，振荡需要是窄带的，相对于背景有显著的功率增加，并且在分析窗口内以稳定的频率持续足够长的时间（图 2C）。

图2 频谱（PSD）并不总是能揭示信号中伽马振荡的存在

为了正确评估在特定分析窗口中伽马振荡的表达，关键是要避免依赖 PSD，而应使用 TFR。然而，TFR也带来了重大挑战。在过去十年中，人们越来越意识到，与其他节律不同，伽马振荡并非长时间以连续、持续的过程出现。相反，伽马振荡通常由回路发生器产生，表现为短暂的振荡爆发，也称为 “包”。虽然在平均（跨试验）的 TFR 中，伽马振荡可能在数百毫秒内模拟出一个功率增加的连续频带，但单次试验分析经常揭示出它是由稀疏、不同的爆发产生的，每次爆发在时间和频率上都有严格的限制。这就产生了一个方法学问题：由于伽马爆发的有限性，很难在时间和频率上同时对其进行定位。依赖于傅里叶变换或单一小波的传统分析技术并不理想，会掩盖复杂神经信号中伽马爆发的表达。

上述检测和正确表征伽马爆发（作为由伽马发生器产生的事件）的困难，即便没有阻碍，也至少减缓了阐明伽马振荡功能作用的进展。幸运的是，还存在其他频谱估计技术。例如，匹配追踪是一种创新的时频表示方法，它将信号分解为从一个非常大的字典中选择的原子（局部振荡），这些原子可以根据预期在信号中发现的形状进行定制。该方法已成功用于揭示比傅里叶变换或小波分析更长的振荡爆发。不幸的是，MP 在处理振荡功率的突然变化方面表现不佳，例如伽马振荡中观察到的那些变化。最近的时频超分辨率技术，如超小波，则不存在这个问题，尽管与 MP 相比，它们可能存在其他缺点。超小波能够精确检测和定位伽马爆发。新型、稳健的时频估计技术有望成为改变局面的关键，为这个尚未充分探索的领域打开一扇新的窗口。

最近，一种作为阿尔茨海默病非侵入性治疗方法正在积极研究和开发的程序，可能揭示伽马振荡一个令人惊讶且被忽视的功能作用。该程序称为利用感觉刺激进行伽马同步（GENUS），试图通过向不同的感觉模态（视觉、听觉或触觉）提供周期性刺激（闪烁）来使大脑振荡同步到 40 赫兹。这一方法已进一步扩展到使用经颅交流电刺激（tACS）、经颅磁刺激（TMS）和近红外光（NIR）进行直接脑刺激。

虽然关于 GENUS 治疗阿尔茨海默病的有效性仍在研究中，但我们想指出的是，从这项研究中还产生了其他同样重要的发现，而这些发现的重要性显然尚未得到充分认识。最近的研究表明，在大脑回路中因果性地诱导或引发伽马振荡，与血流量增加、淋巴系统激活以及与小胶质细胞的有效功能耦合相关。此外，自 2005 年以来，人们就已经知道大脑中的血流动力学信号与皮层中的伽马振荡密切相关。

受 GENUS 的启发，一个引人注目的假设应运而生，即大脑回路中的伽马振荡可能通过促进神经胶质耦合和利用血管机制，在维持健康大脑功能方面发挥因果作用。在这里，我们提出由大脑回路产生的内源性伽马振荡，也作为一种 “服务节律”，调节健康的血液和淋巴流动，并与小胶质细胞维持一个 “活跃” 的界面。我们向该领域提出挑战，希望通过因果研究来确定在某些脑部疾病中，伽马振荡的破坏是否不仅是结果，也是导致神经退行性变和回路功能障碍的部分原因。

本综述对伽马振荡进行了系统的探索，我们认为伽马振荡并非一种附带现象，而是可能对健康大脑功能至关重要。第一部分聚焦于神经回路中产生和调节伽马振荡的潜在机制。随后，简要探讨了伽马振荡在包括认知、感知和行为等各种过程中的作用。在这部分内容中，我们讨论了支持伽马振荡功能作用的主要理论，以及支持和挑战这些假设的实验证据。接着，我们探索了伽马振荡作为治疗神经系统疾病（如阿尔茨海默病，AD）的治疗工具的潜力。特别是，我们介绍了最新的、有前景的在动物模型和人类中进行的非侵入性治疗方法 GENUS。最后，我们提出了一个新的假设，该假设可以扩展目前对伽马振荡功能的理解。

2. 内源性伽马振荡的机制

我们将首先回顾已知的伽马振荡产生机制，以进一步推断其在大脑功能中的作用。自发现以来，振荡主要根据其中心频率进行研究和分类，伽马振荡也不例外。最近的综述指出，仅考虑频率而不考虑潜在的发生器，对研究伽马振荡的帮助有限，主要有两个原因。首先，伽马振荡爆发在相对较小的局部回路中产生，通常位于表层。因此，由于伽马振荡在时间和空间上更为局限，且存在多个发生器，单个记录电极很容易从多个来源拾取伽马振荡，而这些来源并不总是能仅通过时间模式或频率来区分。其次，来自远处神经元的突触注入到局部场电位（LFP）中的伽马振荡，进一步模糊了局部回路对观测到的伽马振荡的贡献。总体而言，有充分的证据表明，在剖析和研究伽马振荡时，应尽可能考虑局部发生器和伽马振荡的远距离传播。例如，在小鼠学习过程中，齿状回分别使用高频（100 - 150 赫兹）和低频伽马（30 - 50 赫兹）与内侧和外侧内嗅皮层交换空间和物体相关信息。

目前，人们普遍认为，快速放电的小白蛋白（PV）阳性中间神经元对伽马节律的产生至关重要。从历史上看，中间神经元参与伽马振荡生成的证据最初来自药理学干预研究，随后光遗传学研究进一步证实了这一点。Cardin 及其同事进行的光遗传学研究表明，对桶状皮层中靶向的快速放电中间神经元进