NuFold——RNA三级结构预测的端到端深度学习新方法

最新推荐文章于 2025-03-14 13:51:12 发布

计算生物前沿

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近期，《Nature Communications》发表了一项名为NuFold的突破性研究，提出了一种端到端深度学习模型，用于高效预测RNA的三级结构。该方法通过创新的“核碱基中心表示”技术，克服了传统方法在RNA局部几何结构建模上的不足，性能显著优于基于能量的方法，并与现有深度学习方案相媲美，尤其在局部结构准确性上表现突出。

引言

研究背景与现状：RNA作为遗传信息载体和功能分子（如核酶、非编码RNA），其三维结构直接决定生物学活性，但实验解析面临严峻瓶颈——PDB数据库中仅3%为RNA结构（约6000个），且X射线、冷冻电镜等方法耗时耗力。现有计算工具亦存在局限：模板法依赖同源结构导致适用性狭窄，能量优化法精度低且计算效率不足，深度学习方法（如DeepFoldRNA）仍需后处理折叠步骤，无法直接输出原子模型。

不足与挑战：RNA结构预测的挑战源于其核糖环的灵活构象（如C3’-endo与C2’-endo）对局部几何的精准建模需求，而实验数据稀缺更制约了深度学习模型的泛化能力。尽管已有端到端模型（如RhoFold）尝试突破，但其对二级结构整合不足，且未优化核碱基旋转自由度，导致建模断层问题显著。

文章目标：提出首个端到端全原子RNA结构预测工具NuFold，直接从序列输出三维原子模型，核心创新包括：通过核糖环扭转角预测实现局部构象精准控制，整合元基因组数据增强与自蒸馏策略扩展训练集，并采用动态循环迭代优化提升长RNA建模精度，突破传统多步骤方法误差累积的瓶颈，为RNA药物研发提供全新解决方案。

NuFold方法概述

基于AlphaFold2架构改造，输入RNA序列，通过深度网络直接预测全原子坐标，结合多序列比对（MSA）与二级结构信息迭代优化。

核心流程包括：

输入预处理

多序列比对（MSA）：利用rMSA从公共数据库（RNAcentral、NCBI nt等）检索同源序列，并通过元基因组数据扩增多样性。
二级结构预测：IPknot预测碱基配对信息，提供局部相互作用约束。

特征提取（EvoFormer模块）

从MSA中提取共进化信号，构建残基对距离与角度分布。
二级结构信息嵌入单残基特征，强化局部几何建模。

结构模块与循环迭代

灵活核碱基表示：以C1'原子为基准点，预测四原子基架的位置及核糖环扭转角，逐层构建全原子模型。
循环优化（Recycling）：输出结构反馈至输入，经3~30次迭代逐步修正。

自蒸馏数据增强
利用trRosettaRNA预测未标注序列（bpRNA-1m数据集）生成伪标签，扩展训练数据量。

NuFold可以精准建模RNA结构

NuFold在36个RNA测试集上展现了显著优势，平均C1'原子RMSD为6.98 Å，其中25个结构（69%）预测误差低于6 Å。

模型具有目标长度与MSA深度的依赖性

短RNA（<50 nt）预测准确率高（均低于6 Å），而长RNA（>100 nt）更依赖深度MSA。当有效序列数（Nf）低于100时，39.3%的案例误差超过6 Å。

元基因组与循环迭代会促进模型性能

引入元基因组扩增MSA，使34/36案例精度提升（平均RMSD降0.3 Å）；结合10次循环优化后，平均RMSD进一步降至6.67 Å。

自蒸馏数据的必要性

训练中融合自蒸馏数据（占比75%）显著降低损失函数，提升模型泛化性。

局部几何的精准建模

NuFold的灵活核碱基表示精准复现核糖环的C3'-endo和C2'-endo构象（RMSD仅0.03–0.04 Å）。其INF_WC（碱基配对）和INF_stack（碱基堆积）评分超越现有方法，反映更真实的局部作用。

模型具有多聚体预测潜力

通过序列拼接法（Linker Trick），NuFold成功预测6/11 RNA二聚体结构，如HIV-1 RNA二聚体RMSD达1.71 Å。

案例验证

NuFold对tRNA与核糖开关进行精准建模，尤其在核糖开关的配体结合口袋区域（图b），碱基排列近乎完美。

NuFold攻克RNA-Puzzles历史难题，首次实现原子级预测（RMSD 3.55 Å和3.10 Å，图c-d），整体拓扑与实验一致，仅柔性末端或环区存在微小偏差，证明其对复杂全局折叠的解析能力。

参考资料

Kagaya, Y., Zhang, Z., Ibtehaz, N. et al. NuFold: end-to-end approach for RNA tertiary structure prediction with flexible nucleobase center representation. Nat Commun 16, 881 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-56261-7