类药五原则（Lipinski rules）以及抗体发现中的类药五原则

发现

500强辉瑞公司的资深化学家Christopher A Lipinski提出的小分子药物筛选的原则（1997提出），这些原则用来加快药物的发现。这些原则总结了一些优秀的药物应该具备的属性。
另外在2019年的PNAS杂志上Matthew等人同样提出了相似的抗体发现的5原则。抗体发现过程相对于小分子药物来说更加复杂，空间结构变化性极大，并且研发失败率高，成本较高。该文章的出发点在于：与临床上已有的抗体药物进行比较，找出临床上已有的药物共有的一些属性，这些属性能够加快药物的研发，使得药物成功率更高。

具体原则

利平斯基五原则

• 分子量小于500
• 氢键给体数目小于5
• 氢键受体数目小于10
• 脂水分配系数小于5
• 可旋转键的数量不超过10个

抗体发现五规则

抗体中常见问题：免疫原性，稳定性，自我关联性，粘度，表达情况等。
作者收集了所有的一期临床后的抗体信息，提取序列和结构信息，构建三维模型，最后找出它们之间的共性。

• IMGT CDR长度：CDR长度对于抗原的结合方式有着重要的影响，假如抗体有着较长的HCDR3 loop，那么抗原将会主要和HCDR3进行结合，而与其他的CDR结合较差。但是当HCDR3 loop较小的时候，其他的CDR则会对结合起到重要的辅助作用。此外，不同来源得到的抗体序列的HCDR3的长度也会有显著差异，比如小鼠来源的抗体的HCDR3就显著短于人表达的抗体。此外通过临床抗体和常规抗体（VdH ig-seq）之间的比较发现:临床上的抗体的HCDR3明显小于常规抗体的HCDR3的长度。
• 经典形式：除了HCDR3之外的其他CDR都可以被划分为几个经典的CDR形式，文章采用的是长度依赖的聚类方法
• 疏水性：CDR区域的疏水性与抗体的聚集性的倾向相关，文章通过同源建模的方法获取结构，之后考虑每一个残基的非极性以及侧链的暴露表面积（ASArel>7.5%）。疏水效应的能量近似正比于表面面积。文章提出PSH概念，假如在一个区域中一个疏水残基倾向于接近另一个疏水残基那么该打分值就会升高。通过临床抗体与常规抗体之间的比较发现临床抗体的PSH值明显较小
• 表面电荷：文章提出PPC(patches of positive charge)和PNC(patches of negetive charge),文章发现临床抗体中88.32%的PPC少于1，80.3%的PNC小于1.当VH/VL之间有着不相同的电荷的条件下，抗体溶液更容易形成高粘度。文章提出SFvCSP,该参数计算VH/VL之间的结构上的电荷差异（仅计算暴露在抗体表面的并且没有盐桥想联系的残基），通过该参数发现临床抗体相对来说拥有较少的负值的SFvCSP。

这个规则已经开发为一个网站进行自动化分析，只需要提供轻重链的抗体序列。网址如下http://opig.stats.ox.ac.uk/webapps/newsabdab/sabpred/tap

参考
1.five computational developability guidelines for theraputic antibody profiling.