发文量大爆发！一周108篇孟德尔随机化相关文章！

欢迎参加郑老师2023年孟德尔随机化课程

发表文章后退款！孟德尔随机化方法快速撰写SCI论文” ，11.18-11.19

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，11.1-11.7共发表108篇相关主题论文，其中共25篇医学1区，17篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：肌萎缩性侧索硬化症发病年龄的遗传修饰因子:一项全基因组关联研究

研究目的：发病年龄(AAO)是与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)疾病进展和死亡率相关的重要临床特征。识别影响ALS AAO的遗传变异和环境危险因素，有助于更好地了解该病的生物学机制，为临床提供指导。然而，大多数遗传学研究都集中在ALS的风险上，而AAO的遗传背景却很少被探索。本研究旨在确定ALS AAO的遗传和环境决定因素。

方法：采用Cox比例风险模型对10068例ALS患者的AAO进行全基因组关联分析。我们进一步对目标变异进行共定位分析和体外功能探索，并进行孟德尔随机化分析，以确定影响ALS AAO的危险因素。

结果：ALS患者AAO的总遗传力为~0.16(标准误差[SE] = 0.03)。其中一个新位点rs2046243 (ctf)与早期AAO显著相关约1.29年(p = 1.68E-08, beta = 0.10, SE = 0.02)。功能研究表明，该变异与CTIF在包括大脑在内的多个组织中的表达增加有关。共定位分析发现，在ALS的AAO与CTIF表达位点之间存在共定位信号。因果推断表明，较高的教育水平与晚期AAO相关。

结论：这些发现提高了目前对ALS AAO的遗传和环境病因的认识，并为进一步研究ALS的发病机制和潜在的治疗选择提供了新的靶点CTIF。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：系统可用药全基因组孟德尔随机化确定阿尔茨海默病的治疗靶点

研究目的：阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要原因。目前，还没有有效的治疗AD的方法。孟德尔随机化(MR)已被广泛用于重新利用许可药物和发现新的治疗靶点。因此，我们旨在寻找新的AD治疗靶点，并分析其病理生理机制和潜在的副作用。

方法：采用整合已鉴定的可药物基因的双样本MR方法，估计血液和大脑可药物表达数量性状位点(eQTLs)与AD的因果关系。使用不同的血液和大脑eQTL数据源进行了重复研究，以验证鉴定的基因。利用AD标记和现有的全基因组关联研究数据，我们评估了已建立的AD标记之间的因果关系，以探索可能的机制。最后，使用全现象MR评估可药物基因治疗AD的潜在副作用。

结果：共收集到5883个独特的可用药基因;在至少一个数据集(大脑或血液)中鉴定出33种独特的AD潜在药物基因，并在不同的数据集中验证了5种基因。其中，环氧化物水解酶2 (EPHX2)、SERPINB1和SIGLEC11这3个可用药基因在血液和脑组织中均达到显著水平。EPHX2可能通过影响整个海马体积介导AD的发病机制。进一步的全现象MR分析显示，针对EPHX2、SERPINB1或SIGLEC11的治疗没有潜在的副作用。

结论：本研究提供了遗传学证据，支持针对三种可药物基因治疗阿尔茨海默病的潜在治疗效益，这将有助于阿尔茨海默病药物开发的优先级。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：性激素结合球蛋白与重度抑郁症的因果关系:一项孟德尔随机研究

研究目的：本研究旨在通过双样本孟德尔随机化(MR)研究探讨性激素结合球蛋白(SHBG)与重度抑郁症之间的因果关系。

方法：基于欧洲人群SHBG与重度抑郁症的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据，包括214,989例女性SHBG样本、185,221例男性SHBG样本和500,199例重度抑郁症样本，以遗传因素为工具变量进行双样本MR分析。采用反方差加权(IVW)、加权中位数、加权模式和MR Egger等方法评价SHBG与重度抑郁症之间的双向因果关系。

结果：女性SHBG与重度抑郁存在因果关系，呈正相关。加权中位数的or为1.056 (95% CI: 1.005-1.109, p = 0.031)，加权模式的or为1.067 (95% CI: 1.012-1.126, p = 0.021)。男性SHBG对重度抑郁无显著影响(p > 0.05)，重度抑郁对女性SHBG无显著影响(p > 0.05)。重度抑郁与男性SHBG呈负相关，提示重度抑郁可导致男性SHBG下降。IVW的OR为0.954 (95% CI: 0.916-0.993, p = 0.023)。

结论：女性SHBG与重度抑郁风险呈正相关，而男性重度抑郁与血清SHBG水平呈负相关，提示SHBG在不同性别重度抑郁患者中的作用不同。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：Klotho与认知和痴呆的关系:来自NHANES 2011-2014和孟德尔随机研究的结果

研究目的：Klotho水平与认知和痴呆的关系尚不清楚。本研究旨在探讨Klotho水平与认知功能之间的关系，并利用孟德尔随机化(MR)确定Klotho与痴呆之间的因果关系。

方法与结果：基于2011-2014年国家健康与营养调查(NHANES)的数据，这项研究包括1875名年龄在60-79岁之间的老年人。采用数字符号替代测试(DSST)评估认知功能。我们采用加权多变量调整线性回归来评估Klotho浓度与认知功能之间的关系。然后进行2样本MR来评估Klotho与痴呆之间的因果关系。采用逆方差加权(IVW)法进行初步分析。校正协变量后，我们观察到血清Klotho浓度与数字符号替换检验(DSST)结果(T2: β 2.16, 95% CI: 0.30-4.01, P = 0.03, T3: β 2.48, 95% CI: 0.38-4.57, P = 0.02)呈正相关。此外，Klotho与DSST之间也存在潜在的非线性关系。IVW方法显示，基因预测的高Klotho水平与任何类型的痴呆均无显著相关性，包括阿尔茨海默病(OR = 1.03, 95% CI: 0.96-1.10, P = 0.46)、血管性痴呆(OR = 1.04, 95% CI: 0.87-1.25, P = 0.66)、额颞叶痴呆(OR = 0.73, 95% CI: 0.47-1.14, P = 0.16)、路易体痴呆(OR = 1.03, 95% CI: 0.87-1.23, P = 0.73)。

结论：在横断面观察研究中，Klotho与认知功能显著相关;然而，MR研究结果并未表明Klotho与痴呆之间存在因果关系。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：遗传预测血浆丙氨酸与冠状动脉疾病及其危险因素的关联:孟德尔随机研究

研究目的：丙氨酸是一种常用的营养补充氨基酸，在葡萄糖-丙氨酸循环中起着关键作用。在观察性研究中，血浆丙氨酸与冠状动脉疾病(CAD)的高风险和不健康的脂质谱有关。然而，缺乏大型随机对照试验的证据。本文旨在使用孟德尔随机化(MR)，我们评估了血浆丙氨酸与CAD和CAD危险因素的明确关联。

方法：我们将与血浆丙氨酸强烈(P < 5 ×10-8)相关的单核苷酸多态性作为遗传工具应用于CAD的全基因组关联研究(63,108例;296901例对照)，糖尿病(90612例;583,493名对照)、葡萄糖(515,538名参与者)、血脂(低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇和载脂蛋白B) (bbb110万参与者)、血压(757,601名参与者)和体重指数(682,137名参与者)。考虑到潜在的性别差异，我们还进行了性别特异性分析。通过方差逆加权获得丙氨酸浓度每标准差增加的MR估计值，然后使用加权中位数、MR- egger、MR-多效性残差和异常值以及MR-鲁棒性调整轮廓评分进行敏感性分析。

结果：基因预测血浆丙氨酸与冠心病无关，但与糖尿病的高风险相关(优势比[OR]: 1.35;95%可信区间[CI]: 1.06, 1.72)，血糖升高(β: 0.11;95% CI: 0.02, 0.19)， LDL胆固醇(β: 0.08;95% CI: 0.04, 0.12)，甘油三酯(β: 0.25;95% CI: 0.13, 0.38)，总胆固醇(β: 0.14;95% CI: 0.08, 0.20)，载脂蛋白B (β: 0.12;95% CI: 0.03, 0.21)和BP (β: 1.17;收缩压95% CI: 0.31, 2.04; β: 0.97;95% CI: 0.49，舒张压1.45)。血清丙氨酸与低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的正相关在女性中比在男性中更为显著。

结论：丙氨酸或影响丙氨酸的因素可能对糖尿病、血糖、血脂和血压有因果影响，但对CAD没有影响。需要进一步的研究来阐明可能的机制。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：补体C3作为牙周炎的潜在药物靶点:来自顺式孟德尔随机化方法的证据

研究目的：来自IIa期试验的证据表明，一种补体c3靶向药物可以减轻牙龈炎患者的牙龈炎症。使用药物靶向孟德尔随机化(MR)，我们研究了基因代理的C3抑制是否会改变牙周炎的风险。

方法：我们从C3的编码位点附近使用了多个“cis”仪器。仪器选择仅限于药物靶标编码位点(第19号染色体;6677715 - 6730573 (GRCh37 / hg19))。我们从5368个欧洲血统个体的全基因组关联研究(GWAS)中选择了3个与血清C3水平相关的不相关单核苷酸多态性(rs141552034、rs145406915、rs11569479) (p值<1 × 10-4)。我们从17353例临床牙周炎病例和28210例欧洲对照的GWAS中提取了相关统计数据。使用反方差加权荟萃分析结合Wald比值来估计C3基因抑制与牙周炎相关的比值比(OR)。

结果：MR分析显示C3的抑制降低了牙周炎的几率(OR为0.91 / 1标准差;95%置信区间0.87-0.96,p值= 0.0003)。

结论：我们的MR分析结果表明C3阻断剂对牙周炎具有潜在的保护作用。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：转录组关联研究衍生基因作为2型糖尿病潜在的内脏脂肪组织特异性靶点

研究目的：

本研究旨在评估内脏肥胖与2型糖尿病之间的因果关系，并随后筛选内脏脂肪组织(VAT)特异性2型糖尿病靶点。

方法：我们使用双向孟德尔随机化(MR)和多变量MR检查了VAT和2型糖尿病之间的因果关系。我们进行了一项利用预测模型的转录组全关联研究(TWAS)和一项大规模2型糖尿病全基因组关联研究(74,124例病例和824,006例对照)，以确定VAT的候选基因，并使用基于汇总数据的MR (SMR)和共定位分析来绘制因果基因。我们进行了富集和单细胞RNA-seq分析，以确定twas鉴定的基因的细胞特异性定位。我们还对3T3-L1前脂肪细胞进行了敲低实验。

结果：MR分析显示遗传增加的VAT质量与2型糖尿病之间存在因果关系(负方差加权OR 2.48 [95% CI 2.21, 2.79])。Bonferroni校正后，10个fat特异性候选基因与2型糖尿病相关，包括5个由SMR和共定位支持的致病基因:PABPC4 (1p34.3);CCNE2(8q22.1);HAUS6(9p22.1);CWF19L1(10q24.31);CCDC92 (12q24.31)。结合富集分析，利用单细胞RNA-seq数据澄清细胞类型特异性表明，大多数twas鉴定的候选基因似乎更可能与VAT中的脂肪细胞相关。敲低实验提示，Pabpc4可能参与调节3T3-L1脂肪细胞的分化和能量代谢。

结论：我们的研究结果为VAT积累与2型糖尿病之间关联的遗传基础和生物学过程提供了新的见解，并值得通过进一步的功能研究来验证这些VAT特异性候选基因。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：创伤后应激障碍症状的遗传易感性及其与心脏代谢和呼吸结果的关系

研究目的：据报道，创伤后应激障碍(PTSD)是几种身体和躯体症状的危险因素。然而，PTSD的遗传学及其与医疗结果的潜在关联仍不清楚。本文旨在探讨电子健康记录(EHRs)中的疾病类别和实验室检查与PTSD多基因评分的关系。

方法：本遗传关联研究于2021年7月15日至2023年1月24日进行，使用了来自4个生物库参与者的电子病历数据。使用范德比尔特大学医学中心生物银行(BioVU)、麻省总医院(MGB)、密歇根基因组计划(MGI)和英国生物银行(UKBB)的所有可用密码对PTSD症状严重程度(PGS-PTSD)的多基因评分进行测试。对代表性过高的疾病类别进行了显著的医学结果测试，随后对遗传相关性和2样本孟德尔随机化(MR)进行了测试，以确定遗传知情的关联。采用多变量MR评估PTSD与健康结果的关联是否独立于体重指数和吸烟的遗传效应。

暴露:PTSD症状严重程度多基因评分。

主要结果和措施:在4个生物库(BioVU和MGB)中，共有1680种表型(即基于国际疾病分类、第九次修订和第十次修订的健康结果表型定义)和490种实验室测试。

结果:本研究共纳入496 317例个体(平均[SD]年龄56.8[8.0]岁;496 317个个体的1680个编码与PGS-PTSD的关联进行meta分析，结果显示PGS-PTSD与精神健康障碍之间存在显著的关联(倍数富集= 3.15;P = 5.81 × 10-6)，循环系统(倍数富集= 3.32;P = 6.39 × 10-12)，消化(倍数富集= 2.42;P = 2.16 × 10-7)和呼吸结局(倍数富集= 2.51;P = 8.28 × 10-5)。在BioVU和MGB生物库中，PGS-PTSD的实验室测量扫描显示代谢和免疫领域的最高关联。MR发现PTSD症状严重程度的遗传倾向是12种健康结局的相关危险因素，包括酒精中毒(β = 0.023;P = 1.49 × 10-4)，心动过速(β = 0.045;P = 8.30 × 10-5)、心律失常(β = 0.016, P = 3.09 × 10-5)、急性胰腺炎(β = 0.049, P = 4.48 × 10-4)。其中一些关联与体重指数和吸烟的遗传效应密切相关。我们观察到创伤后应激障碍症状与非特异性胸痛和c反应蛋白之间存在双向关联。

结论：本研究的结果表明，在4个生物库中，PTSD的遗传易感性与广泛的健康影响相关。在所有4个生物库中，循环和呼吸系统相关性被观察到被过度代表。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：身体质量指数与风湿病风险:线性和非线性孟德尔随机化分析

研究目的：阿尔茨海默病(AD)的发展轨迹存在可变性。我们的目的是确定阿尔茨海默病临床进展的遗传调节因子。

方法：我们采用两阶段方法进行了首个AD全基因组生存研究。发现和复制阶段分别包括来自阿尔茨海默病神经影像学倡议和英国生物银行的1158和211817名无痴呆患者(325人和1103人在平均随访时间分别为4.33年和8.63年)。Cox比例风险模型随时间应用于AD痴呆作为临床进展的表型。进行了一系列的生物信息学分析和功能实验来验证这些新发现。

结果：我们发现APOE和rs6795172标记的新位点PARL(风险比= 1.66,p = 1.45 × 10-9)与AD的临床进展显著相关，并被成功复制。新的位点与加速的认知变化，更高的tau水平和ad特异性脑结构的更快萎缩有关，这也在UK Biobank神经影像学随访中得到了证实。基因分析和基于孟德尔随机化的汇总数据表明，PARL是该基因座中功能最相关的基因。表达数量性状位点分析和双荧光素酶报告基因分析证实，rs6795172可以调控PARL的表达。三种不同的AD小鼠模型一致显示PARL表达降低伴随着tau水平升高，体外实验显示PARL敲低/过表达与tau水平相反。

结论：总的来说，遗传、生物信息学和功能证据表明PARL调节阿尔茨海默病的临床进展和神经退行性变。靶向PARL可能会潜在地改变AD的进展，并对疾病改善疗法有影响。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：体重指数与胃癌之间的种族特异性关联:欧洲和韩国人群的孟德尔随机研究

研究目的：考虑到之前流行病学研究中存在的不确定性，我们在欧洲和韩国进行了线性和非线性孟德尔随机化(MR)研究，以评估体重指数(BMI)是否与胃癌(GC)风险相关。

方法：全基因组关联研究-汇总统计数据来自Pan-UK Biobank、Genetic Investigation of Anthropometric Traits consortium、K-CHIP consortium和Biobank Japan。BMI相关的单核苷酸多态性(snp)被用作MR中的工具变量(IVs)，以确定BMI与GC之间的关联。进行了线性和非线性MR分析。对BMI低于或高于24 kg/m2的个体也进行了敏感性分析。

结果：该研究分别在欧洲和韩国人群中使用了22和55个snp作为BMI的IVs。在欧洲人群中，基因预测的BMI与胃癌风险呈正相关(每增加1 kg/m2的优势比;95% ci = 1.17;1.01-1.36(简单中位数法)，但在韩国人群中未观察到显著相关性。然而，非线性MR在韩国人群中发现了BMI和GC之间的u型关联，低和高BMI都与GC风险增加相关。BMI为24 kg/m2的风险最低。敏感性分析没有产生任何全基因组显著的snp。

结论：MR分析表明欧洲人的BMI和GC呈线性关系，而韩国人的非线性MR则显示出u型关系。这表明BMI和胃癌风险之间的关系可能因种族血统而异。

外国学者

中国学者

我们将召开孟德尔随机化方法初级班、高级班的课程，欢迎各位参加

2023年“孟德尔随机化方法快速撰写SCI论文” 直播课，11.18-11.19.

本公众提供各种科研服务了！

一、课程培训 2022年以来，我们召集了一批富有经验的高校专业队伍，着手举行短期统计课程培训班，包括R语言、meta分析、临床预测模型、真实世界临床研究、问卷与量表分析、医学统计与SPSS、临床试验数据分析、重复测量资料分析、nhanes、孟德尔随机化等10门课。如果您有需求，不妨点击查看： 发表文章后退款！2023年郑老师团队多门科研统计直播课程，欢迎报名 二、统计服务 为团队发展，我们将与各位朋友合作共赢，本团队将开展统计分析服务，帮忙进行临床科研。欢迎了解详情： 医学统计服务| 医公共数据库论文一对一指导