论文解读：新思路！NHANES与孟德尔随机化联合发表二区文章 IF=4.6

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2024年1月，中国学者在《Scientific Reports》（二区，IF=4.6）发表题为："The association between lipid biomarkers and osteoarthritis based on the National Health and Nutrition Examination Survey and Mendelian randomization study" 的研究论文。

本文结合横断面研究和孟德尔随机化来探索脂质生物标志物与骨关节炎(OA)之间的关系。利用NHANES数据库筛选有血脂标志物、OA及相关协变量的参与者，共筛选了3706名参与者。研究结果表明，通过NHANES数据库和MR分析，低密度脂蛋白（LDL）是OA的保护因素，而高密度脂蛋白（HDL）仍需进一步研究。本研究结果为OA的预防和治疗策略提供了新的生物标志物。

摘要与主要结果

一、摘要

文章题目：基于国家健康与营养调查和孟德尔随机化研究的脂质生物标志物与骨关节炎的关系

研究目的：探讨血脂指标与骨关节炎(OA)的相关性。

方法：首先，利用美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)数据库筛选有血脂标志物、OA及相关协变量的参与者，并采用logistic回归分析血脂标志物与OA的关联;然后，在孟德尔随机化(MR)理论框架下，利用全基因组关联分析(GWAS)的血脂标志物和OA数据进行双样本MR，采用逆方差加权(IVW)方法分析两者之间的因果关系。并进行异质性检验、敏感性分析和多效性分析。

结果：NHANES数据库共筛选了3706名参与者，其中836名患OA, 2,870名未患OA。将血脂指标作为连续变量时，多因素logistic分析结果显示，HDL、LDL与OA相关[HDL, OR (95%):1.01 (1.00, 1.01); LDL, OR (95%):1.01 (1.00, 1.01)];低密度脂蛋白，or(95%):1.00(0.99, 1.00))。以血脂指标为分类变量，多因素logistic回归分析结果显示，LDL的第4四分位值为0.713(0.513,0.992)。在MR研究中，IVW法检测TG、TL、HDL和LDL的OR值(95% CI)分别为1.06(0.97 ~ 1.16)、0.95(0.85 ~ 1.06)、0.94(0.86 ~ 1.02)和0.89 (0.80 ~ 0.998)，p值分别为0.21、0.37。013年,0.046。异质性检验和多重性分析均显示p值大于0.05，敏感性分析未发现异常单核苷酸多态性。

结论：通过NHANES数据库和MR分析，LDL是OA的保护因素，而HDL仍需进一步研究。我们的研究结果为OA的预防和治疗策略提供了新的生物标志物。

二、研究结果

1.差异性分析

两组根据是否患OA进行分组，两组在年龄、BMI、种族/民族、婚姻状况、饮酒、高血压、癌症、动脉粥样硬化、HDL、LDL等方面差异有统计学意义(P<0.05)，见下表。

2.Logistic回归

• 单因素logistic回归分析（模型1）结果显示，TG、TC、HDL和LDL的OR (95% CI)分别为1.00(1.00,1.00)、1.00(1.00,1.00)、1.01(1.00,1.01)和0.99 (0.99,1.00)，P值分别为0.12、0.08、0.02和<0.001。

• 多因素logistic回归分析（模型3）结果显示，TG、TC、HDL和LDL的OR (95% CI)分别为1.00(1.00,1.00)、1.00(1.00,1.00)、1.01(1.00,1.01)和1.00 (0.99,1.00)，p值分别为0.62、0.37、0.049、0.049。

• 当脂质生物标志物被分成四分位数时，Logistic结果的详细结果见下表。

表2：脂质生物标志物与OA之间相关性的加权ORs (95% CIs)。

模型1：无调整;

模型2：根据年龄、性别和种族/民族进行调整;

模型3：对所有协变量进行调整。

TG: q1 [18,77]，q2 (77108)，q3 (108,153)，q4 (153,399)；

TC: q1 [79,171]，q2 (171,198)，q3 (198,226)，q4 (226,463)；

HDL: q1 [21,44]， q2 (44,53)， q3 (53,66)， q4 (66,173)；

LDL：q1 [94]， q2(94116)，q3(116141)，q4(141375)。

TG甘油三酯、TC总胆固醇、HDL高密度脂蛋白、LDL低密度脂蛋白

3.孟德尔随机化中脂质生物标志物与OA之间的因果关系

（1）逆方差加权（IVW）结果如下表：

（2）其他孟德尔随机化结果：

• F值都大于10。

• 异质性检验、敏感性分析和多效性分析均为阴性。

• 根据MR的三个假设，LDL与OA之间存在因果关系，TG、TC、HDL与OA之间没有因果关系。

设计与统计学方法

一、研究设计

P（Population）参与者：

• 在2003年至2020年期间，82,601名参与者被评估为OA, 77131名参与者可获得脂质生物标志物结果；

• 合并所有协变量，总共有91,834名参与者；

• 删除有缺失值的参与者后，还剩下9492名参与者；

• 年龄在50岁以上的参与者3706名，其中836人患有OA, 2870人没有OA；

• 进行加权，这代表40,802,041名参与者。

研究因素：

• 主要因素：脂质生物标志物包括TG、TC、HDL和LDL。
  

• 协变量：年龄、性别、种族/民族、教育、婚姻状况、吸烟、饮酒、癌症、动脉粥样硬化情况、体重指数(BMI)、糖尿病、高血压、贫困、体力活动（MET/周)。

研究结局：骨关节炎(OA)

研究类型：横断面研究和孟德尔随机化

二、统计方法

1、NHANES加权：

NHANES数据分析参考NHANES统计教程，遵循其复杂的多阶段概率抽样，并对样本进行加权。权重变量取wtsaf2yr，计算为1/9* wtsaf2yr，所有分析均采用复加权。

2.统计描述

正态分布中的连续变量应该用均数±标准差(SD)来描述，或者用中位数(极差)来报告。方差齐次和正态分布连续变量的比较可采用t检验，否则应采用Mann-Whitney u检验或Kruskal-Wallis h检验。

计数资料按率进行统计描述，组间比较采用泊松回归或负二项回归

3.加权logistic回归

采用加权logistic回归模型检验TG、TC、HDL、LDL与OA的相关性。所有协变量均使用最低四分位数作为参考。

4.孟德尔随机化

MR用于探讨脂质生物标志物与OA之间的因果关系。所有IV均采用相同的标准进行选择。脂质生物标志物与OA之间的关联使用逆方差加权(IVW)方法作为主要的统计方法进行评估。

• 采用IVW法和MR-Egger法检验异质性。

• 采用留一法进行敏感性分析。

• 多效性分析采用Egger-intercept法。

• 通过所有SNPs的F统计量(F=β2/se2)量化基因仪器对每个假定的危险因素的关联强度，以评估SNPs29的功效。

5.统计分析软件

所有统计分析均使用R软件(Version 4.1.2;http://www.R-project.org, R Foundation for Statistical Computing, TUNA Team, TsinghuaUniversity)， NHANES数据分析的“nhanesR”软件包和MR分析的“TwoSampleMR”软件包。

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