都在用高级孟德尔随机化方法了！| 孟德尔随机化周报

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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，4.3-4.9共发表65篇相关主题论文，其中共13篇医学1区，21篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：通过孟德尔随机化分析确定前瞻性衰老药物靶点

研究目的：衰老是一个多方面的过程，最终导致生物功能的退化。尽管引入了许多抗衰老策略，但它们的治疗结果往往不是最佳的。因此，发现新的靶点以减轻衰老效应至关重要。

研究方法：我们应用孟德尔随机化（MR）来确定抗衰老的潜在药理学靶点，利用Decode和FinnGen队列的汇总统计量，并在另一个队列中进行进一步验证。为了解决潜在的反向因果关系，使用了双向MR分析和Steiger滤波。此外，实施贝叶斯共定位和表型扫描以调查遗传变体和性状之间的先前关联。进行基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析，以评估遗传变异通过其对蛋白质表达的影响对衰老的影响。此外，中介分析是精心策划的，以发现这些协会中的潜在中介。最后，我们通过MR-PheWas分析探讨了药物靶蛋白表达在不同适应症中的全身意义。利用Bonferroni校正阈值，我们的MR检查确定了10种蛋白质衰老相关性。

研究结果：在这组蛋白质中，MST 1，LCT，GMPR 2，PSMB 4，ECM 1，EFEMP 1和ISLR 2似乎会加剧衰老风险，而MAX，B3 GNT 8和USP 8可能会产生保护作用。除EFEMP 1外，这些蛋白质均未显示反向因果关系。贝叶斯共定位推断出衰老和蛋白质之间的共享变体，如B3 GNT 8（rs 11670143），ECM 1（rs61819393）和其他列出的蛋白质。中介分析指出，1，5-脱水葡萄糖醇作为一个部分中介的影响LCT表现出端粒长度

结论：循环蛋白在影响衰老过程中起着关键作用，使其成为治疗干预的有希望的候选者。这些蛋白质在衰老中的意义值得在未来的临床研究中进一步研究。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：免疫细胞特征与抑郁症因果关系的孟德尔随机分析

研究目的：观察性研究表明免疫系统紊乱与抑郁症有关。然而，因果关系尚未完全阐明。因此，我们的目标是通过孟德尔随机化分析评估免疫细胞谱与抑郁症风险之间的因果关系。

研究方法：我们从一项涉及3757名参与者的大型公开全基因组关联研究（GWAS）中提取了免疫细胞性状的遗传变异，并从一项包含246,363例欧洲血统病例和561，190例对照的GWAS中提取了抑郁症。进行逆方差加权（IVW）作为MR主要分析。同时应用MR-Egger和加权中位数作为最终结果的补充增强。我们进一步进行异质性和水平多效性检验来验证主要的MR结果。

研究结果：五种免疫表型被确定为与抑郁症风险显著相关：IgD - CD38 dim B细胞上的CD 27（OR = 1.019，95%CI = 1.010-1.028，P = 1.24 × 10 -5 ），CD 45 RA - CD 4 + T细胞绝对计数（OR = 0.974，95% CI = 0.962-0.986，P = 3.88 × 10 -5 ），CD 14 - CD 16 + 单核细胞上的CD 40（OR = 0.987，95%CI = 0.981-0.993，P = 2.1 × 10 ~（#8）#），转换记忆B细胞上的CD 27（OR = 1.015，95% CI = 1.006-1.023，P = 2.6 × 10 ~ -4 ），IgD - CD38 - B细胞上的CD 27（OR = 1.017，95% CI = 1.008-1.027,P=3.1×10~-4 ）。

结论：我们的发现揭示了免疫系统与抑郁症之间复杂的相互作用模式，为研究人员研究抑郁症的潜在生物学机制提供了新的方向。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：久坐不动的生活方式、体力活动和胃肠道疾病：来自孟德尔随机化分析的证据

研究目的：体力活动和久坐行为与胃肠道疾病风险的因果关系尚不清楚。我们进行了孟德尔随机化分析，以检查这些关联。

研究方法：从全基因组关联研究中选择与休闲屏幕时间（LST，久坐生活方式的指标）和中等至剧烈强度体力活动（MVPA）在全基因组显著性（P < 5 × 10 -8 ）水平相关的遗传工具。胃肠道疾病的汇总统计量来自英国生物库研究、FinnGen研究和大型联合会。对遗传决定的LST进行多变量MR分析，并对MVPA进行调整，反之亦然。我们还进行了多变量MR，调整了遗传代理吸烟，体重指数（BMI），腰臀比，2型糖尿病和空腹胰岛素。

研究结果： 遗传性延长的LST与胃肠道反流、胃溃疡、十二指肠溃疡、慢性胃炎、肠易激综合征、憩室病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、胆管炎、胆囊炎、胆石症、急性胰腺炎、慢性胰腺炎和急性阑尾炎的风险增加相关。大多数协会仍然调整后的遗传易感性MVPA。MVPA的遗传易感性与胃食管反流、胃溃疡、慢性胃炎、肠易激综合征、胆囊炎、胆石症、急性和慢性胰腺炎的风险降低相关。在调整遗传预测的LST后，这种关联减弱了，尽管方向性仍然存在。多变量MR分析发现，BMI和2型糖尿病介导了LST和MVPA与几种胃肠道疾病的相关性。

结论：这项研究表明，久坐的生活方式可能在许多胃肠道疾病的发展中起着因果作用。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：人工甜味剂与癌症风险之间的因果关系：孟德尔随机化研究

研究目的：在这里，我们利用双样本孟德尔随机化（MR）方法来研究潜在的因果关系。从包括64949名欧洲人的全基因组关联研究（GWAS）数据库中提取与暴露（AS消耗）相关的遗传变异（如单核苷酸多态性（SNP）），并消除混淆的影响

研究方法：在这里，我们进行了一项全基因组关联研究 （GWAS） 荟萃分析，包括 941,863 名欧洲血统参与者中的 14,819 例病例。结果来自98个GWAS数据，包括肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种类型的癌症，将确定结果的SNP统一后进行MR分析。采用随机效应的逆方差加权（IVW）作为主要分析方法，并辅以四种补充方法：MR Egger、加权中位数、简单模式和加权模式。敏感性分析包括异质性、多效性和留一分析。

研究结果：我们的研究结果表明，添加到咖啡中的AS与高级别和低级别浆液性卵巢癌呈正相关;添加到茶中的AS与口腔和咽癌呈正相关，但与支气管和肺部的恶性肿瘤呈负相关。没有其他癌症与AS消费有遗传因果关系。

结论：我们的MR研究表明，AS消费与主要癌症没有遗传因果关系。需要更大的MR研究或RCT来研究小的影响并支持这一结论。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：通过遗传和观察证据解读2型糖尿病与骨折风险之间的复杂关系

研究目的：“糖尿病骨悖论”表明，2型糖尿病（T2D）患者将有更高的面积骨矿物质密度（BMD），但更高的骨折风险比个人没有T2D。

方法与结果：在这项研究中，我们发现，在加权遗传风险评分（wGRS）和双样本孟德尔随机化（MR）分析中，遗传预测的T2D与较高的BMD和较低的骨折风险相关。我们还确定了T2D和骨折之间共有的10个基因组位点，在RSPO3基因内含子中的SNP rs4580892处具有最高信号。RSPO3在皮下脂肪组织中的高表达和在血浆中的高蛋白水平与T2D的风险增加有关，但与骨折的风险降低有关。在前瞻性研究中，观察到T2D与骨折风险较高相关，但BMI介导了30.2%的保护作用。然而，当按T2 D相关骨折风险因素分层时，我们观察到T2 D对骨折风险的影响随着T2 D相关风险因素数量的减少而减少，如果T2 D患者不携带任何风险因素，则相关性变得不显著。

结论：总之，遗传决定的T2 D可能与骨折的高风险无关。T2 D和骨折之间的共同遗传结构表明RSPO 3基因附近存在一个顶部信号。如果可以消除T2 D相关的风险因素，则观察到的T2 D对骨折风险的影响量降低。因此，管理T2 D的并发症以预防骨折风险非常重要。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：缺血性脑卒中3种危险因素的遗传关联性研究

研究目的：缺血性卒中（IS）是世界范围内致残和死亡的主要原因。越来越多的证据表明，血压、血糖、循环脂质和IS之间有很强的关联。尽管如此，这3个危险因素与IS的遗传关联仍然难以捉摸。

研究方法：我们筛选了与血压、血糖和循环脂质相关的遗传工具，并将其与IS全基因组关联研究数据配对，进行孟德尔随机化分析。然后对阳性孟德尔随机化结果进行共定位分析。随后，我们利用基因表达Omnibus数据集进行差异表达分析，旨在识别差异表达的相关基因。我们通过4个机器学习模型确定了这些差异表达相关基因的重要性得分，并基于这些发现构建了诺模图。

研究结果：孟德尔随机化分析的综合结果表明，（收缩压：比值比[OR]，1.02 [95% CI，1.01-1.02];舒张压：OR，1.03 [95% CI，1.03-1.04]）和一些循环脂质（低密度脂蛋白胆固醇：OR，1.06 [95% CI，1.01-1.12]; apoA 1：OR，0.95 [95% CI，0.92-0.98]; apoB：OR，1.05 [95% CI，1.01-1.09];二十碳五烯酸：OR，2.36 [95% CI，1.41-3.96]）与IS发作风险存在因果关系。我们确定了73个与IS背景下的血压和循环脂质相关的基因，其中16个是差异表达的相关基因。FURIN、MAN 2A 2、HDDC 3、ALDH 2和TOMM 40被鉴定为用于构建提供IS发病风险的定量预测的诺模图的特征基因。

结论：这项研究表明，有因果关系之间的联系，血压，某些循环脂质，和IS的发展。这些因果关系的潜在机制涉及脂质代谢、血压、DNA修复和甲基化、细胞凋亡和自噬、免疫炎症和神经元保护等的调节。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：对34497头德国荷斯坦奶牛进行孟德尔随机化分析，以推断产奶量与健康性状之间的因果关系

研究目的：爪病和乳腺炎代表了奶牛中最重要的健康问题，经常提到与牛奶生产有关。虽然许多研究旨在通过估计遗传相关性来更详细地调查这种联系，但它们没有提供有关因果关系的信息。另一种方法是使用遗传变异进行孟德尔随机化（MR）研究，以研究暴露对遗传变异介导的结果性状的影响。尚未有研究调查奶牛产奶量（MY）与健康性状的因果关系。

研究方法：我们使用来自34，497头德国荷斯坦奶牛的估算全基因组序列数据对MY和7个健康性状进行了MR分析。我们应用了一种方法，该方法使用汇总统计量并去除水平多效性变体（对两种性状都有影响），这提高了MR研究的功效和无偏性。此外，我和每一个健康性状之间的遗传相关性进行了估计，以比较它们与我们预期的因果关系的估计。

研究结果：MY和每个健康性状之间的所有遗传相关性都是负的，范围从-0.303（乳腺炎）到-0.019（指皮炎），这表明随着MY的增加，健康状况降低。唯一的非显着相关性是MY和指皮炎之间。此外，每个因果关系都是负的，范围从-0.131（乳腺炎）到-0.034（蹄叶炎），但显着关联的数量减少到5个名义和两个实验范围内的显着结果。后者介于MY和乳腺炎之间，介于MY和指端炎之间。水平多效性变体被鉴定为乳腺炎、指皮炎和指端皮炎。它们位于先前报道具有水平多效性效应的变体内或附近，例如，对产奶量和体细胞数量的影响

结论：我们的研究结果证实了已知的负遗传奶牛的健康性状和MY之间的联系。此外，它们还提供了关于因果关系的新信息，例如指出负能量平衡介导了这些特征之间的联系。这些知识有助于更好地理解负遗传相关是否基于多效性，两个性状复合体的因果变异之间的联系，或者确实基于因果关联。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：LDL-c降低、缺血性卒中和小血管疾病脑成像生物标志物：孟德尔随机化研究

研究目的：降脂药物靶点对不同缺血性卒中亚型的影响尚未完全清楚。我们的目的是探索降脂药物靶点对缺血性卒中亚型及其潜在病理生理学风险的差异性影响机制。

研究方法：使用2样本孟德尔随机化方法，我们评估了遗传代理的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和3种临床批准的降LDL药物的作用。（HMGCR [3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶]，PCSK 9 [前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型]，和NPC 1 L1 [Niemann-Pick C1-Like 1]）对卒中亚型和与小血管卒中（SVS）相关的脑成像生物标志物的影响，包括白色物质高信号体积和血管周围间隙。

研究结果：在全基因组孟德尔随机化分析中，较低的遗传预测LDL-c与任何卒中、缺血性卒中和大动脉卒中的风险降低显著相关，支持先前的研究结果。本研究未发现遗传学预测的LDL-c与心源性栓塞性卒中、SVS和生物标志物、血管周围间隙和白色高信号体积之间存在显著相关性。在药物靶点孟德尔随机化分析中，通过NPC 1 L1抑制遗传性降低LDL-c与血管周围间隙的几率较低（比值比每降低1 mg/dL，0. 79 [95% CI，0. 67 - 0. 93]）和SVS的几率较低（比值比，0. 29 [95% CI，0. 10 - 0. 85]）相关。

结论：本研究提供了通过NPC 1 L1抑制降低LDL-c对血管周围间隙和SVS风险的潜在保护作用的支持性证据，突出了SVS的新治疗靶点。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：大麻使用障碍和其他物质使用特征之间共享的遗传影响和因果途径

研究目的：大麻使用障碍（CanUD）随着大麻使用合法化而增加。大约20%使用大麻的人会发展CanUD，并且随着越来越容易获得，用户数量也在增长。CanUD和其他物质使用障碍（SUD）在表型和遗传上相关。

研究方法：我们利用新的CanUD基因组学数据以前所未有的力量进行遗传信息分析，以调查CanUD与终身大麻使用之间的遗传结构和因果关系，以及发生SUD和物质使用特征的风险。分析包括计算局部和全局遗传相关性、基因组结构方程模型（genomicSEM）和孟德尔随机化（MR）。

研究结果：遗传相关性和基因组学SEM分析的结果表明，CanUD和大麻的使用不同的SUD和物质使用性状的关系。我们发现CanUD影响所有分析的性状的显著因果效应：阿汀类药物使用障碍（逆变项加权，IVW β = 0.925 ± 0.082），问题性饮酒（PAU）（IVW β = 0.443 ± 0.030），每周饮酒量（DPW）（IVW β = 0.182 ± 0.025），尼古丁依赖性Fagerström检验（FTND）（IVW β = 0.183 ± 0.052）、每日吸烟量（IVW β = 0.150 ± 0.045）、当前吸烟者与既往吸烟者（IVW β = 0.178 ± 0.052）和开始吸烟（IVW β = 0.405 ± 0.042）。我们还发现了双向性的证据，表明OUD，PAU，吸烟开始，戒烟和DPW都增加了CanUD的风险。对于大麻的使用，与PAU，吸烟开始和DPW的双向关系被推断;大麻的使用也与OUD的发生风险较高相关（IVW β = 0.785 ± 0.266）。GenomicSEM证实，CanUD和大麻的使用负荷不同的遗传因素。

结论：CanUD和大麻的使用可以增加发展其他SUD的风险。这对公共健康有重大影响;大麻使用合法化的趋势可能会增加其他种类的问题药物的使用。这些有害的结果是除了与CanUD直接相关的医疗损害之外的。

其他一、二区文章：

中国学者

外国学者

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