Nature Aging | 激活FOXM1基因人类寿命或翻倍

近日，葡萄牙波尔图大学的Elsa Logarinho团队发现名为“FOXM1转录因子”的变老控制开关，并在知名学术期刊《Nature》的子刊上发文阐述。实验中采用到的“FOXM1转录因子”，影响着细胞的生长分化，而对于变老介入领域而言，细胞增殖活性及本身质量是其中关键。

他们的实验发现激活转录因子FOXM1，可以延长实验小鼠的中位寿命28%、大寿命29%，并且可减轻小鼠衰老相关的体重下降。

关于FOXO基因与长寿

首先，简单介绍一下FOXO基因

叉头盒 (FOX) 基因是一种转录因子：是一种可以驱动其他基因表达的基因，已知在细胞增殖和寿命中发挥重要作用。该基因家族的一个特定成员 FOXO3， 与人类寿命直接相关。

FOXM1 ，是另一种叉头盒基因，（FOXM1是一种转录因子蛋白质，有关调节细胞周期的重要作用。当FOXM1从小鼠中去除后，幼鼠在出生后不久因心脏衰竭而死亡），作为重要的氧化应激反应调节因子和肿瘤发生的主要参与者之一，是老年研究人员的主要研究对象之一。

FOXM1基因片段

先前的研究表明，健康的老年人以及因LMNA 基因突变引起的哈钦森-吉尔福德早衰综合征，加速衰老的人的细胞中 FOXM1 减少，而诱导 FOXM1 表达可延缓这些细胞的衰老 。

在这项研究中，研究人员想着手检查是否有可能通过增加 FOXM1 在早衰小鼠和自然衰老小鼠中的表达来延缓衰老。

FOXM1因子，延缓加速衰老的小鼠模型

首先，研究人员生成了一个早衰小鼠模型，该模型在多西环素存在的情况下，表达截短的 FOXM1。

然后研究人员收集成年小鼠成纤维细胞，并在短时间内在体外诱导 FOXM1 的表达。

接着，研究人员观察到，小鼠 DNA 损伤和核异常减少，细胞增殖增加，并最终表现出减少衰老和恢复活力的表观遗传状态。

 

实验的下一部分中，研究人员将FOXM1因子在细胞培养物中以循环、开关的方式被诱导：4 天开启、5 天关闭、4 天开启。

最终，该方案被证明延缓衰老是有效的。

这不仅减少了小鼠的骨骼缺陷和生长迟缓，而且改善了心脏功能，且与未经治疗的早衰小鼠相比，这些小鼠的寿命延长了约25%。

此外，早衰小鼠的皮肤稳态、主动脉壁增厚、骨密度和体积均得到改善。

FOXM1延缓衰老30%

总的来说，这项试验针对的是早衰小鼠的实验结果，研究人员想知道是否对自然衰老的动物也有效。

因此，研究人员将截断的 FOXM1 再次使用 3 天和 4 天的方案，用于 8 周到 80 周大的自然衰老小鼠。

结果，研究人员发现，与对照组相比，这种治疗将自然衰老的老年小鼠的寿命延长了近 30%。且组织检查显示截断 FOXM1 诱导使多个器官恢复活力：主动脉、皮肤、脂肪和肌肉。

研究人员观察到小鼠肌肉萎缩减少，肌肉干细胞数量增加，同时肌肉力量增加。此外，还证实了主动脉纤维化和管壁增厚减少以及皮下脂肪增加。

这也证实了先前的结果，自然衰老的小鼠在截短 FOXM1 诱导后下调了皮肤、肾脏、脂肪和肌肉中的衰老生物标志物。

最后，研究人员得出结论：

FOXM1 诱导引起的基因表达变化，与雷帕霉素和其他延长寿命的干预措施相似，各项指标均显示过表达FOXM1可以减轻细胞衰老表型。

总的来说，在整个研究过程中，作者观察到截短的 FOXM1 诱导增加了全长内源 FOXM1 的表达，从而导致基因的转录和非转录活性带来的有机体复兴效应。

事实证明，这对于通过内源基因的功能性 N 端预防肿瘤特别重要。

FOXM1因子，抑制衰老

目前的证据，已经证明了 FoxO-自噬轴，揭示了它对组织和细胞类型的健康和疾病促进作用。

研究发现，FoxO 蛋白，不仅可以通过自噬基因的反式激活，而且可以通过与自噬蛋白相互作用和通过表观遗传（例如，通过组蛋白修饰和 miRNA）调节自噬活性来诱导自噬。

FoxOs 的翻译后修饰和表观遗传调控可能诱导或下调自噬。

自噬可以直接或间接调节 FoxO 蛋白的更新，接着可减少许多疾病的发生，适当延缓衰老。

因为自噬失调与多种人类疾病有关，包括比如肥胖、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等等。

FoxOs 也通过表观遗传机制控制自噬，此外，FoxO 蛋白可以通过自噬直接或间接降解。

另外，还有研究发现，FOXO因子可参与过氧化氢酶等基因的表达，提高细胞的抗氧化能力，从而在一定程度上可延缓衰老。

下一个10年，人类或将迎来百岁时代？

不得不说，类似FOXM1转录基因这样的研究，确实迎合了当下时代富豪乃至整个人类对于健康寿命的追求。

10年前，谷歌创始人拉里·佩奇就曾表示，生命科技相比于互联网更能有效地建设美好世界，与此同时，他也耗费7亿创立Calico公司，正式进军相关领域。近年社交巨头扎克·伯格，立志要描绘出人类细胞的“总图谱”，并且拿出6亿美元支持BioHub生物中心的研究。而前世界首富贝索斯，则豪掷200亿主攻基因重编程技术，并且取得一定进展。

过去的100年里，在医疗科技的加持下，人类平均寿命已经从34.7岁延伸至74.3岁，实现翻倍式增涨。而如今，随着FOXM1转录因子的新发现、WLife类生命科技的日趋成熟，美麻省理工科学家认为未来10年，人类将涌现越来越多的“常青树”，届时百岁老人将变得更加寻常，人类或将迎来百岁时代。

参考文献：

Rui Ribeiro, Joana C. Macedo, Madalena Costa, Vladimir Ustiyan, Anastasia V. Shindyapina, Alexander Tyshkovskiy, Rita N. Gomes, José Pedro Castro, Tanya V. Kalin, Francisco Vasques-Nóvoa, Diana S. Nascimento, Sergey E. Dmitriev, Vadim N. Gladyshev, Vladimir V. Kalinichenko & Elsa Logarinho.
In vivo cyclic induction of the FOXM1 transcription factor delays natural and progeroid aging phenotypes and extends healthspan.
Nature Aging, volume 2, pages 397–411 (2022)