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3.4 连接嵌入 (connectivity embedding)
一、摘要
半球偏侧化是人类大脑组织的基本特征。然而，目前尚不清楚特定认知过程的偏侧化在多大程度上表现于整大脑皮层的功能结构中。虽然大多数人表现出左半球语言的优势，但也有少数人表现出相反的偏侧化。使用来自人类连接组项目(HCP)的数据，我们提供了非典型语言优势与全脑皮质组织变化的相关证据。具有非典型语言组织的个体在宏观尺度功能梯度 (macroscale functional gradients) 中表现出相应的半球差异，这些梯度将离散的大尺度网络置于连续的频谱上，从单模态(unimodal)区域延伸到关联(association)区域分析表明，并且语言偏侧化和梯度不对称部分是由遗传因素驱动的。这些发现有利于更深入地理解半球偏侧化中的人群水平变异性与皮质组织的整体特性之间的关系。
【笔者补充：关联区域（或异模态heteromodal）是指皮层各感觉区之间和重叠部位。关联区越发达，相应的处理过程就会越快。相反，如果皮层关联区发育不成熟，就会导致儿童大脑双侧分化不全，本文在后续的结果中讨论了较多关联区域与单模态区域之间的分析】
二、介绍
人脑的一个主要结构特征是其同源性 (homotopy)，两个半球在细胞结构、宏观解剖结构和相关大规模功能系统方面表现出大致可以相互比较的空间组织。尽管存在这个基本对称的结构，但人类与被称为双侧动物 (bilateria) 的动物分支相同，功能不对称的存在一直是人类（更广泛地说是后生动物 (metazoan) ）神经系统进化的主要原理。一系列关于拥有具体职能的半球专业化已经具有了很好的研究。研究最广泛的是高阶语言网络的左侧化，包括前皮质和后皮质的各个方面。然而，虽然大脑功能和相关行为的偏侧化已经让神经科学家着迷了一个多世纪。半球专业化/偏侧化的起源、机制和影响在很大程度上仍不得而知。在整个皮层的宏观功能组织中，离散过程的不对称组织可能在多大程度上存在仍然是一个悬而未决的问题。
支持语言的大脑系统解剖学研究源于对获得性脑损伤和失语症患者的尸检。这些开创性的研究揭示了左半球前后皮质中的一组相互连接的区域支撑着健康的语言功能，这些区域包括与感觉/运动网络相邻的额下回内的 Broca's 区域和颞后上皮层内的 Wernicke 区域。这种左偏化得到了健康人群语言功能活体成像证据的支持。以及最近的数据驱动算法将皮层划分为跨各种任务的离散功能网络。然而，至关重要的是，语言系统在左半球的主导地位在整个发展中并不固定，因为也有非典型组织的情况被观察到。尽管一些结构和功能半球不对称性出现在人类发育的早期，但语言在儿童中对称分布，任一半球的病变导致相关缺陷的可能性相等。从青春期早期到青春期晚期，大多数人口逐渐过渡到左半球占主导地位，非典型语言组织在 ~10% 的个体中很明显。右半球语言系统这种非典型情况更有可能在左撇子个体中观察到，但也不仅仅限定于此类情况。在右撇子成人中，2%-8% 显示优势半球的反转。然而，大脑偏侧化的确切机制，以及对大脑组织性质的影响在很大程度上仍然未知。
大脑皮层由密集的区域单元 (areal units) 组成，这些区域单元嵌入在相应的处理流 (processing streams) 中，并被置于相关的大规模功能网络中。这种复杂交错结构 (interdigitated architecture) 的地形组织 (topographic organization：在哺乳动物大脑的许多部位，感觉受体表面的空间相邻刺激在皮层的相邻位置表示，这种模式被称为地形组织) 在功能梯度的存在中很明显，这些功能梯度将离散网络定位在连续谱图上。大脑空间上的区块 (parcels，以下都译为区块) 沿着这些全脑梯度的空间排列，例如，主梯度方向一端是单模态（感觉/运动和视觉）区域，另一端是支撑复杂认知的关联区域，这可以反映了大脑组织的基本属性。通过功能、解剖学的体内成像测量，区域异速缩放(areal allometric scaling)，以及组织学衍生的细胞结构评估和皮质基因转录等方法的研究，已经建立了这些宏观梯度的证据。有趣的是，沿着这些梯度的区块的相对位置与它们共享的皮质微观结构，连通性和基因表达谱之间存在很强的对应关系，但两个半球之间的皮质梯度组织不同。基于这些发现，本工作的核心目标就是通过结合跨皮层大尺度功能网络和连接梯度表征语言网络组织和偏侧化。
在这里，使用最近开发的高阶语言图谱，我们致力于确定典型和非典型语言偏侧化在大脑皮层功能结构中的反映程度。首先，通过结合静息状态功能磁共振 (fMRI) 和基于语言的任务态 (fMRI) 研究，我们确定了人类连接组项目(HCP) 数据库中典型（92%的样本）和非典型 (8%) 个体的存在。其次，我们提供的证据表明非典型语言偏侧化与皮质组织的整体变化有关。为此，我们应用了静息态数据扩散图嵌入 (diffusion map embedding) 的降维方法【注：这里的diffusion不是核磁中的diffusion模态，而是指一种数学上的定义，马尔可夫矩阵里的扩散距离】，以提取一个全脑框架，该框架解释了每个半球内占主导地位的连接组级别的(connectome-level) 连接模式。具有非典型语言组织的个体在宏观尺度的功能梯度上表现出相应的半球差异，这种模式优先在关联皮层内的功能网络中出现。第三，基于双胞胎的遗传力分析表明，语言偏侧化和梯度不对称是由遗传因素驱动的。在这样的过程中，我们的分析揭示了将语言偏侧化与皮层功能组织的广泛变化联系起来的证据。
三、方法
3.1 HCP参与者
该研究样本是WU-Minn人类连接组项目 (HCP) 数据库S1200版本的一部分。从1206名健康参与者中，选择了完成3T语言任务和3T静息态fMRI扫描的参与者，总共有995名参与者（477名女性），包含110名左撇子参与者（50名女性）（数据详细描述参见原文）。
3.2 磁共振数据预处理
数据是在西门子3T MRI扫描仪（Skyra系统）上使用多波段平面回波成像 (multiband EPI) 采集的。结构像数据包括一次0.7毫米各向同性扫描。静息状态功能磁共振成像 (rs-fMRI) 包含两个sessions (REST1和REST2)，每个session 包括两次运行（从左到右和从右到左，相位编码），每次14分钟33秒 (TR= 720毫秒，TE= 33.1毫秒，体素尺寸：2毫米各向同性。任务态功能磁共振 (t-fMRI) 数据使用和上述rs-fMRI相同的多波段平面回波成像。使用了故事减去数学的任务数据对比。简而言之，对比包括将简短叙述的理解任务（故事任务）与涉及串行算术的语义浅层控制 (semantically shallow control) 任务（数学任务）进行比较。两次运行中的每次由 4 个故事任务块与 4 个数学任务块交错组成。每次运行时长 3.8 分钟。
使用R语言neurohcp、RNifti、oro.nifti获取并预处理fMRI数据。这995个被试使用MSM-All流程进行配准。t-fMRI数据以HCP32k_LR MNI surface space表示。rs-fMRI数据以MNIvolumetric space表示。
3.3 语言图集统计
高阶语言图谱（SENSAAS）选定了与核心语言网络相对应的18个感兴趣的区域。核心语言网络对应于一组显著参与的多模态大脑区域，在 3 种语言对比（听、读和造句）中向左不对称，并且具有内在联系。应该指出的是，该语言图谱基于AICHA图谱，AICHA图谱是一种针对功能大脑不对称性研究而优化的功能脑图谱。
分析预处理的数据以计算表征高阶语言网络的5个功能特征。这 5 个特征之前已被证明可以准确确定语言网络的典型性。
首先，根据t-fMRI数据计算出5个特征中的2个（剩下3个于静息态中）。第一个特征是network级别的不对称性：在每个半球的语言网络中，计算故事减去数学任务对比的平均BOLD信号变化。然后通过计算左右半球之间的差异来测量激活的平均不对称性。另一个特征是重复相同的过程以计算枢纽级别(hub-level)的平均不对称性。语言中心的枢纽简单概括为额下回（布罗卡区）和颞上沟的后侧（对应于韦尼克区）。
其次，根据rs-fMRI数据计算出其他3个特征。对于 4 次 rs-fMRI 扫描中的每一次，每个个体及 18 个语言区域中的每一个，通过位于该区域体积内的所有体素的平均BOLD fMRI 时间序列来计算个体的 BOLD rs-fMRI 时间序列。然后计算995个个体的内在连接矩阵。内在连接矩阵的非对角线元素是rs-fMRI时间序列每个区域对(region pair)的之间的皮尔逊相关系数。对于每个人，4 个连通性矩阵在取平均值之前进行 z 变换，并使用双曲正切函数进行 r 变换。然后对4次扫描进行平均，以提高信噪比和可靠性，以生成单个功能连接矩阵。对于每个个体和每个区域，计算每个半球的强度或中心度(centrality degree)。强度为一个区域与其他所有18个区域之间的相关性之和。然后在同一半球的18个区域对强度值求平均值，得到左右半球的加和平均强度值（特征3）。还计算了左半球强度减右半球强度之差（特征4）。最后，每个个体的半球间连通性强度通过平均两半球之间18个同源区域对的z变换的内在相关系数计算（特征5）。【5个特征的描述可见结果部分图一A】
3.4 连接嵌入 (connectivity embedding)
对于每个参与者，获得了前 3 个功能梯度的值。梯度反映了参与者的连通性矩阵，通过Margulies等提出的方法降低了它们的维度。与之前的工作一致、扩散图嵌入(diffusion map embedding) 用于通过将体素非线性投影到嵌入空间 (embedding space) 中来降低连通性数据的维数，得到的函数分量称为梯度。功能梯度反映了皮层在感觉统合流 (sensoryintegration flow) 方面的地形组织。梯度是用Python BrainSpace库计算的。在区域和顶点级别计算的梯度显示出相似的特性。
为每个被试的4次扫描的区域级别功能连接矩阵取平均。保留了每个区域的前 10% 的连接，并将矩阵中的其他元素设置为 0 以强制稀疏性。计算矩阵任意两行之间的归一化角度距离，得到对称相似性矩阵。扩散图嵌入在相似性矩阵上实现以得到前 3 个梯度。请注意，对个体水平梯度使用Procrustes旋转（Niterations=10） 到相应的组级别梯度。
为了使后续分析仅限于大规模网络大脑组织，根据Yeo及其同事描述的7个规范网络，生成每个参与者的平均了梯度值。在平均步骤之前，每个AICHA区域已根据其与给定网络的空间分配给 7 个规范网络。然后计算每个参与者和区域的梯度不对称性（左半球的归一化梯度值减去右半球的梯度值）。
3.5 统计分析
使用 R 进行统计分析。数据整理是使用 R 库 dplyr 执行的。使用freesurfer实现大脑可视化我们的实验工作流程概述如下图所示：
3.6 语言侧向化识别
对995名参与者进行分层聚类。每个参与者都根据他们的语言网络组织进行表征。语言网络由上述3.3中的5个特征描述。简而言之，分层聚类使用欧几里得距离，每个变量在分类之前都进行了标准化。
我们采用无监督的方法来确定最佳聚类数。我们选择了一个 3 个簇的方案（分为强典型、弱度典型和非典型），该方案被证明可以重现我们之前的结果，并且是稳定的（更多对于簇数量的讨论详见原文）。
另外，通过协方差分析评估了语言侧向化与5个特征之间的更广泛关系：以特征为因变量，语言偏侧化表型为自变量，年龄，颅内容积（FreeSurfer得出），性别和偏手性等指标作为协变量。Post-hoc分析使用Tukey或Student t检验进行多重比较校正。
3.7 语言侧向化对梯度不对称的影响
利用协方差分析评估语言偏侧化与功能梯度之间的更广泛关系。以给定网络的梯度不对称性是因变量，语言偏侧化表型是自变量，协变量与上文相同。使用Bonferroni或Student t检验进行多重比较校正。
3.8 梯度不对称和语言侧向化的遗传性
遗传力 (Heritability) 是一种表明表型性状的变异在多大程度上是由遗传变异对种群基因组的综合影响的统计。遗传力估计范围为 0 到 1。使用SOLAR估计梯度网络不对称的遗传力,年龄、性别等协变量同上，并使用Bonferroni校正。
对989名HCP参与者进行了遗传力估计，包括130名MZ双胞胎 (n = 260)，70名DZ双胞胎 (n = 140)，非双胞胎兄弟姐妹 (n = 479) 和无关单胞胎 (n = 110)。
四、结果
4.1 识别语言的非典型偏侧化个体
我们使用在3T（n = 995，110个左撇子）下获取的任务态和静息态fMRI数据研究了人类皮层中典型和非典型侧向语言功能的功能连接结构。从这两种模态的MRI中计算了5个揭示高阶语言网络功能指标（详见method部分）（图一A）。使用分层聚类将这些指标数据分为三个偏侧化组：向左偏的强典型组（n = 480，36个左撇子）和弱典型组（n = 433，48个左撇子），以及向右偏侧的非典型组（n = 82，26个左撇子）（图一B）。使用SENSAAS（本文作者2018年提出的一个语言图谱）评估每个参与者的语言侧向化。
图一 995名HCP参与者的语言偏侧化的识别和表征。A 语言网络的五个功能指标：故事数学中的BOLD不对称值在网络级别(βnetwork asymmetry)和枢纽hub级别(βhub asymmetry)，半球间同源区域网络级别平均相关性 (inter-hemispheric rz)，以及网络级别平均强度不对称性 (Strength asymmetry) 和总和(Strength sum)。B 分层聚类确定的三个具有不同程度语言组织的簇：强典型、弱典型和非典型。（C）云雨图显示每个已识别组中的五个功能指标的密度和箱线图（上界和下界对应于第 1 个和第 3 个四分位数，中线对应于中位数）。
接下来，我们研究了三个被试组的语言偏侧化在的 5 种高阶语言网络特征中的程度（图一C）。笔者将结果总结如下（详细数据参见原文）：
• 任务态的功能不对称证实了非典型个体在网络级别和枢纽级别的右侧化，以及强典型组比轻典型组更左向的语言偏侧化。（图一C 前2张图）
• 内在功能连接强度不对称 (Intrinsic functional connectivity) 表明，非典型个体具有双边语言网络组织，这与强典型和轻度典型参与者形成了对比（但强度和轻度之间无显著差异,都左偏）。（图一C 第4张图）
• 强度总和（图一C 第5张图）和半球间连通性（第3张图）在各组间表现出相似的特征，具有强典型个体和非典型个体表现出相似的左偏特征，但值都明显大于轻度个体。
4.2 梯度不对称和非典型偏侧化
接下来，我们研究了典型和非典型语言网络偏侧化在皮层的功能组织中可能明显的程度。我们利用了最近提出的对皮层功能地形进行的数学建模。本分析侧重于得到的前三个梯度，反映了整个皮层连接的不同空间模式，占皮质连接总方差的57%（分别为22%、21%和14%）（图2）。
与之前的工作一致，连接性主梯度的一端在单模态（感觉/运动和视觉）区域，而另一端在关联皮层区域，包括腹侧和背内侧前额叶、后内侧/后皮质 (retrosplenial) 和顶叶下皮质，这些区域代表从主要视觉和躯体/运动区域到默认网络的功能层次结构（图2A），它支持自我参照加工 (self-referential processing) 和心理模拟 (mental simulation) 的核心方面。相反，第二个梯度在单模态网络中达到峰值，揭示了将感觉/运动和听觉区域与视觉系统区分开来的谱图（图2B）。第三梯度中的峰值反映了额顶网络（跨越背内外侧前额叶、顶叶外侧和颞后皮质）与默认网络之间的区别（图2C），这些区域支持大脑系统的内在导向认知 (internally oriented cognition)和协调对外部任务状态的反应，并且支持复杂认知系统。
图2 整个皮层上功能连接的平均梯度。功能连接矩阵的扩散嵌入产生的前三个成分。A 从单模态区域（蓝色）过渡到关联皮层（红色）连接性的主要梯度。颜色的接近反映了整个皮层的连接模式的相似性。B 第二个梯度主要区分躯体/运动和听觉皮层（蓝色）和视觉系统（红色）。C 第三个梯度反映了额顶（红色）与默认和感觉/运动系统（蓝色）的对比。D 根据Yeo等人确定的7个大脑组织的规范网络（叠加在 AICHA 地图集地块上）
对于每个参与者，功能网络梯度不对称值对应于左半球归一化梯度值减去右半球梯度值之间的差值。对于典型组的特征（图三ABC中红色部分），笔者总结如下（详细数据参见原文）:
• 第一个梯度：7个规范网络中有5个向左不对称。感觉/运动网络是对称的。控制网络强烈右侧化，这可能与之前关于注意力的结果一致。
• 第二个梯度：默认、控制、边缘和感觉/运动网络内的梯度值右侧化。视觉网络是对称的。背侧和腹侧注意力网络被左侧向化
• 第三个梯度：默认，边缘和突显/腹侧注意网络向右偏，而控制，背侧注意力和感觉/运动网络对称。视觉左偏
图3 语言偏侧化在整个皮层的宏观组织中很明显。每个语言侧向化组的前三个梯度 A–C 的网络级别不对称性（左半球减右半球）。右侧颜色代表AICHA 图谱上7个大脑组织的规范网络。图形显示典型（洋红色，n=913）和非典型（蓝绿色，n= 82）组的单个梯度不对称的密度和箱线图（上下界线对应于1/4和3/4分位数中线是中位数）。D 网格显示每个梯度和功能网络的语言侧向化程度。其中的值反映来自 ANCOVA *主效应分析的t统计量。使用的是two-sided Student t 统计量的post-hoc分析。彩色单元格显示出显著的未校正效果（p ≤ 0.05）。带有星星的单元格表示Bonferroni校正后显著的结果。
一个重要的悬而未决的问题是，在具有典型和非典型语言组织的个体中观察到的广泛且可分离的梯度不对称是否一致地分布在皮层上，或者它们是否对特定的功能系统优先。因此，我们接下来测试了非典型组参与者的网络连接不对称情况在多大程度上是明显的。在这里，弱典型和强典型群体被合并为一个典型群体，与非典型参与者进行对比。从广义上讲，除了边缘网络之外，在每一个梯度中协方差分析揭示了语言偏侧化与皮层关联网络的不对称组织优先于单模态系统（图3）。这些数据表明，语言功能的偏侧化映证了 Paul Flechsig 最初假设支持人类更高的皮质功能和复杂的联想处理的“联想中心 (association center) ”。
对于非典型组的特征（图三ABC中绿色部分），笔者总结如下（详细数据参见原文）:
• 在第一个梯度中，七个网络中有五个表现出语言偏侧化的显著主效应。这五个网络包括：默认网络和突显/腹侧注意力网络表现出从左向右主导的侧向化转变。背侧注意力和视觉网络显示左半球的优势减弱。控制网络的特点是其主导地位增加，有利于右半球。半球优势的这些变化主要来自右半球梯度值的增加，除了默认网络，其变化来自左半球梯度值的减少。
• 在第二个梯度中，默认和控制网络表现出其向右优势的增加，两者都来自右半球梯度值增加和左半球减少的混合效应。突显/腹侧注意网络显示出对称模式，而不是左偏性，这是由于左半球梯度值的降低。在其余四个网络中，两个显示出向右的侧向化：感觉/运动和边缘网络。最后两个是对称的：背侧注意力和视觉网络。
• 在第三个梯度中，七个网络中有四个受到语言偏侧化表型的显著影响，显示出它们的不对称性增加，默认、控制和边缘网络通过左半球梯度值的增加和右半球的梯度值的减小而变得显著地左不对称。突出/腹侧注意表现出双侧化的功能结构来自右半球梯度值的减小。其余3个网络与典型组织相比没有显著差异，但都是向左对称的：背侧注意力、感觉/运动和视觉网络。
4.3 语言偏侧化的遗传性和梯度不对称
基于人群的神经影像学研究揭示了遗传因素对连接强度、大小和空间组织的大规模皮质网络的影响。然而，尽管之前的工作已经开始对大脑功能结构的进化、发展和组织进行分类，但遗传学在影响认知功能偏侧化和皮层宏观组织中的不对称性中的作用在很大程度上仍未得到探索。先前的工作已经确定了人类梯度不对称的遗传性，这是是一种非人类灵长类动物可能存在的皮质组织。在这里，为了促进我们对半球特化的生物学基础的理解，我们努力确定可遗传的变异来源 (sources of variation)，这些变异来源可能控制整个皮层的局部语言功能和功能梯度不对称的偏侧化。
利用基于双胞胎的遗传力估计，我们的分析表明，基因控制分层聚类方法得到的偏侧化分组，以及梯度组织中的半球不对称性。我们使用sequential oligogenic linkage analysis routines (SOLAR) 估计每个网络的梯度不对称值的遗传力。先前连接强度和网络地形的研究表明，异模态关联网络的大小和连接强度的遗传力降低，与单模态感觉/运动皮层有关。相比之下，除边缘网络外，本分析揭示了遗传因素对每个关联网络的梯度不对称性的影响。值得注意的是，遗传因素并未显著地解释感觉/运动和视觉网络区域内的梯度值偏侧化，并且异模态关联皮层比单模态皮层更高（图4）。总体而言，这些数据揭示了遗传因素对特定认知功能和皮层广泛功能组织的偏侧化重大影响。这些结果映证了神经元不对称性可能是在系统发育压力 (phylogenetic pressure) 下形成的，因此具有遗传基础。
图4 梯度不对称的遗传性在皮层的宏观组织中很明显。A-C 前三个梯度的不对称性（左半球减右半球）的区域水平遗传性。颜色越深表明梯度不对称的遗传性更高，例如双胞胎和兄弟姐妹之间的相似性比无关的个体更大。D 2D 网格显示每个功能网络梯度不对称性遗传程度。数值反映了梯度不对称的遗传性。带有星形的彩色网格代表网络在Bonferroni校正后显著存在的梯度偏侧性遗传率。
五、讨论
我们目前的研究表明，不对称的语言网络组织广泛反映在整个大脑皮层的连接结构中。使用任务态和静息态数据，我们确定了约8%个体的非典型语言网络偏侧化模式，以及整个皮层功能耦合的改变。这些组水平的连接变化优先于跨模态关联皮层，并且是可遗传的。这为语言皮层区域的偏侧化，以及遗传控制相关的功能处理流(functional processing streams)提供了证据。总之，这项工作促进了我们对特定行为的局部半球特异化与大规模皮层网络地形组织的分层功能之间关系的理解。
半球专业化反映了人类认知的核心属性和成功发展。在大多数人中，左半球专用于其语言功能和惯用手的运动控制，而右半球在视觉空间处理中起着优先作用。在整个发展过程中，偏侧化功能的成熟与视觉空间和语言能力的改善以及认知效率的提高有关。尽管这些发育阶段的确切时间在很大程度上仍然未知，一些偏侧化的标志物在妊娠期间已经很明显，例如侧裂 (Sylvian fifissure) 的左不对称性。但语言网络在出生时的大脑半球内白质连接性降低，这种跨半球协调机制将会在3 - 6个月存在。当新生儿表现口语时，它们表现出左侧化的不对称反应，这表现出对任务状态敏感的复杂发育情况，而在静息态时的大脑连接均匀分布在两个半球。尽管多种因素似乎促成了偏侧化功能的出现、非典型语言组织和更全面的非典型功能偏侧化在神经发育、精神或神经系统疾病患者（如自闭症和精神分裂症）中出现 。但是在健康的年轻人群体中，我们在相当多的样本中观察到非典型的偏侧化。至关重要的是，尽管有语言或认知障碍的个体通常表现为大脑偏侧化改变，但绝大多数非典型语言偏侧化患者没有相应的认知缺陷，或仅仅只在视觉空间和言语记忆表现比强典型左偏样本略低。因此，理解连接语言偏侧化，认知和疾病风险相互作用的生物学基础，将对发育生物学和认知神经科学具有重大意义。
大脑皮层由区块 (parcels) 组成，嵌入在一组分布式大规模网络中，并定位在相应的处理流 (processing streams) 中。皮层网络表现出平行且紧密交叉的组织结构。因此，语言系统可能会冲击定义不同但在空间上相邻的网络，并受到其影响。最近的证据表明区域结构的不对称反映在整个大脑中，我们的分析揭示了语言功能的偏侧化与跨皮层大规模网络地形的功能梯度之间的关系。这些结果与越来越多的语言偏侧化与静息态功能连接的不对称性之间的证据存在关联。这些结果还映证了非典型个体中具有局部脑效率 (local brain efficiency)，以及存在个体特定的功能偏差 (functional deviations) 或“网络变体 (network variants) ”在半球之间存在系统性差异。值得注意的是，在所有三个梯度中，观察到的典型组和非典型组之间的差异优先于关联网络。在脊椎动物进化过程中，相对于初级和次级感觉系统，灵长类动物皮质地幔 (cortical mantle) 的进化扩大优先定位在关联皮层的空间分布，这也许具备发展独立于初级感官的新能力。目前的结果与语言和注意力半球支配不对称的文献一致，以及一些表明皮层的系统发育扩展（例如顶下小叶）反映人类具有突出的结构功能不对称的皮质区域的文献。但重要的是，我们的分析无法确定影响非典型语言偏侧性出现或皮层广泛功能结构相应变化的生物学特定阶段。因此相反地，这些数据强调了未来工作的重要性——以确定整个皮层功能不对称发展的潜在过程以及信息处理中相关的半球差异。在三个主要梯度中，语言的偏侧化似乎优先于整个关联皮层的功能结构中出现。尽管是推测性的，但目前的分析表明，诸如语言等孤立功能的侧向化可能与许多其他看似独立的过程的偏侧化密切相关。
语言能力的遗传起源，以及半球专业化的其他属性反映了认知神经科学中的一个基本问题。先前的工作表明，语言相关区域之间的内在连接，以及在语言任务期间引起的大脑激活，是可遗传的。我们目前的分析表明，群体水平的语言偏侧化模式和皮质组织的相应特征具有明确的遗传基础。这些结果与最近的研究一致，该研究强调遗传对偏手性变异的贡献是复杂和多基因的，这表明不同的生物学途径 (biological pathways) 可能收敛在非典型表型中。在本研究中，梯度不对称的遗传性在整个皮层上很明显，特别是关联区域内的功能网络非常优先。先前的工作揭示了控制大规模大脑网络的进化，发展和组织的核心原则。从广义上讲，与我们目前的分析相反，这些研究表明相对于主要感觉/运动区域，关联皮层的遗传控制有所降低。遗传力特征与功能连通性中人群水平变异性增加、相对网络大小以及相对于单模态皮层的地形网络相似性一致。遗传因素对每个关联皮层网络的梯度不对称性的影响增加，提出了这样一种可能性：即尽管关联皮层功能的遗传性普遍降低，但大脑偏侧化的特征仍然优先受到遗传学的影响。一种推测是，我们目前的结果反映了两种部分不同的发育路径，一种是由遗传介导的发育阶段导致大脑偏侧化。第二种是，一旦基因介导的计划确定之后，关联皮层随后长期的功能发展阶段会提供了一段延长的可塑性（对环境输入的敏感性增加）时期。
尽管目前的结果提供了非典型语言网络组织与皮质组织广泛属性的相关证据，但我们的方法存在一些局限性。首先，将假定的不同认知过程偏侧化与大脑功能的广泛特征联系起来的因果关系仍有待建立。例如，我们无法检查注意力过程 (attentional process) 偏侧化中的非典型性。此外，鉴于研究数据的截面 (cross sectional：不同主体在同一时间点或同一时间段的数据) 性质，我们无法将语言偏侧化的非典型性与全脑结构的发展过程联系起来。因此，偏侧化功能在整个发育过程中如何影响大脑组织的其他属性并反过来受到其影响的形式仍然是一个悬而未决的问题。从方法论的角度来看，HCP数据库只包含一个语言理解任务。但值得注意的是，大脑对语言理解的反应已被证明与其他语言任务共享一致的偏侧化模式。此外，尽管听觉任务比生产任务（这是最侧向化的任务）或阅读任务表现出更少的侧向化，但听觉任务仍然会激活左偏化的语言网络，因此这可能会对语言任务偏侧化的研究造成一定影响。此外，枢纽（布罗卡和韦尼克区域）的不对称性会增加理解任务中不对称的幅度。最后，我们之前的研究表明，结合静息态和任务态指标对于准确识别非典型个体至关重要。此外从临床角度来看，将失语症与皮层整体功能结构的相应变化联系起来的潜在关系尚未建立，值得进一步研究。
特定认知功能的偏侧化在皮层的宏观组织属性中有多大程度上明显，这是整个脑科学的核心问题。目前的结果表明，非对称语言网络组织贯穿整个关联皮层。虽然偏侧化机制的确切决定因素仍然未知，但语言的半球特化和跨越大脑皮层功能梯度的相应不对称性都被发现是可遗传的。这里，异模态关联皮层网络的偏侧化相对于单峰网络在遗传控制下增加。进一步研究语言偏侧化与功能网络组织广泛属性之间的这种纠缠关系，有可能揭示大脑半球优势的现象，这种现象被认为是人类复杂认知的基础。以及可以通过这种大脑偏侧性改变人类精神和神经系统疾病。
原文：Language network lateralization is reflected throughout the macroscale functional organization of cortex
Received: 20 December 2022，Accepted: 30 May 2023，Published: 09 June 2023
全文转自公众号AI4DMR
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