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2023年7月，中山大学公共卫生学院刘跃伟学者的团队在《Circulation》（一区，IF=37.8 ）发表题为：Extreme Temperature Events, Fine Particulate Matter, and Myocardial Infarction Mortality的研究论文。
这项研究为一项时间分层病例交叉研究，旨在探调查暴露于极端温度事件(ETEs)和pm 2.5与心肌梗死死亡率的关系，并评估它们的交互作用。结果表明，暴露于ETEs和pm 2.5与心肌梗死死亡率的增加显著相关，特别是对于女性和老年人，热浪与pm 2.5协同作用引发心肌梗死死亡，但寒流不会。减少ETE和pm 2.5的暴露可能会在预防心肌梗死过早死亡方面带来健康益处。
摘要与主要结果
一、摘要
背景：极端温度事件(ETEs)，包括热浪和寒流，与心肌梗死(MI)发病率有关；然而，它们对心梗死亡率的影响尚不清楚。虽然环境细颗粒物(PM2.5)被认为与极端温度对心血管死亡率有协同作用，但仍不清楚ETEs和pm 2.5是否以及如何相互作用引发心梗死亡。
方法：对2015-2020年中国江苏省202 678例心肌梗死死亡病例进行时间分层病例交叉研究，调查暴露于ETEs和pm 2.5与心肌梗死死亡率的关系，并评估它们的交互作用。基于环境表观温度，使用多个温度阈值和持续时间来建立12个ETE定义。每日ETEs和pm 2.5暴露通过从每个受试者地理编码居住地址的有效网格数据集中提取值进行评估。应用条件logistic回归模型进行暴露-反应分析，并估计相互作用的相对超额优势、相互作用的比例和协同作用指数。
结果：在不同的ETE定义下，与热浪和寒流相关的MI死亡率的比值比范围分别为1.18 (95% CI，1.14-1.21)至1.74 (1.66-1.83)，1.04 (1.02-1.06)至1.12 (1.07-1.18)。暴露于pm 2.5的滞后01天与心肌梗死死亡率的增加显著相关，这在更高的暴露水平下减弱。我们观察到热浪和PM2.5on对心肌梗死死亡率的显著协同作用(由于相互作用的相对超额优势> 0，归因于相互作用的比例> 0，协同作用指数> 1)，一般来说，热浪强度越大，持续时间越长，这种协同作用越高。我们估计，高达2.8%的MI死亡可归因于暴露于ETEs和PM2.5at水平，超过了世界卫生组织空气质量指南的临时目标3值(37.5 μg/m3)。女性和老年人更容易受到ETEs和PM2.5的影响。ETEs或pm 2.5对心肌梗死死亡率的交互影响并不随性别、年龄或社会经济地位而变化。
结论：这项研究提供了一致的证据，即暴露于ETEs和pm 2.5与心肌梗死死亡率的增加显著相关，特别是对于女性和老年人，热浪与pm 2.5协同作用引发心肌梗死死亡，但寒流不会。我们的研究结果表明，减少ETE和pm 2.5的暴露可能会在预防心肌梗死过早死亡方面带来健康益处。
二、研究结果
1.基线特征
在研究期间，有202 678个病例日，687 972个对照日。在受试者中，平均年龄为77.6岁，52.1%在>80岁时死亡，52.0%为男性，64.4%已婚，31.7%在冬季死亡（表1，图1D）。根据I、II和III级诊断确定的MI死亡分别占所有MI死亡的1.5%、60.2%和24.6%。
图1B和1C、1 E和1F以及图S1至S5提供了2015年至2020年中国江苏省不同ETE定义下每个网格中温度阈值和埃特天数的空间分布。在P95_3d定义下，热浪日数和温度阈值分别为82 ~ 104和32.9 ~ 40.4 ℃，而在P5_3d定义下，寒潮日数和温度阈值分别为57 ~ 90和-0.02 ~4.1 ℃。总体而言，埃特天数随着热浪温度阈值的升高和持续时间的延长而减少，随着寒潮温度阈值的降低和持续时间的延长而减少。
2.2015 - 2020年江苏省不同暴露水平下心肌梗死死亡人数
在表2和图4D中呈现。根据P95/P5_3d的定义，6417例（3.2%）受试者在热浪日死亡，6331例（3.1%）受试者在寒潮日死亡，大多数受试者（189 930，93.7%）在非ETE日死亡。其中，34.7%（2227）的MI死亡在热浪天，83.2%（5269）的MI死亡在寒潮天，64.4%（122311）的MI死亡在非ETE天被确定为高水平的PM2.5。总体而言，在热浪天的MI死亡人数下降，温度阈值较高，持续时间较长，而在寒冷天气的死亡人数下降，温度阈值较低，持续时间较长。
3.暴露于ETEs和MI死亡率之间的关联
图2A中我们观察到，暴露于热浪和寒流与心肌梗死死亡率的增加显著相关。暴露于热浪的OR范围为P90_2d定义的1.18（95%CI，1.14- 1.21）至P97.5_4d定义的1.74（1.66-1.83），而暴露于寒潮的OR范围为P10_2d定义的1.04（1.02-1.06）至P2.5_3d定义的1.12（1.07-1.18）（均P<0.05）。总体而言，MI死亡率的几率随着热浪的温度阈值较高和持续时间较长而增加，并且随着寒潮的温度阈值较低和持续时间较长而增加（表S5）。
4.滞后01天暴露于环境PM2.5与MI死亡率之间的关联
于图2B中，可观察到，在模型中，以P95_3d定义的热浪和以P5_3d定义的寒潮进行校正后，暴露-反应曲线显示，MI死亡率的OR随着PM2.5暴露量的增加而单调增加，但在估计的39.5 μg/m3断点后衰减（P非线性<0.05）。通过模型中其他定义的ETE校正，观察到PM2.5和MI死亡率之间相关性的暴露-反应曲线的相似趋势和断点。
5.暴露于ETEs和PM2.5对MI死亡率的叠加交互效应
见图3、表S6和表3。在P95_3d定义下，MI死亡率的OR 10、OR 01和OR 11分别为1.19（95%CI，1.14-1.23）、1.02（1.004-1.03）和1.72（1.54-1.93）; REOI、AP和S分别为0.52（95%CI，0.42-0.62）、0.30（0.26-0.35）和3.57（2.77-4.60），表明暴露于热浪和PM2.5对MI死亡率具有显著的协同效应。在不同的热浪定义下观察到类似的显著协同效应（由REOI >0、AP >0和S >1表示;所有P<0.05），一般而言，其随着更严格的温度阈值和热浪持续时间的延长而增加。寒冷天气和PM2.5暴露之间无明显的协同效应
6.暴露于ETES和高水平PM2.5而导致的额外死亡率
见图4A至4C和表S7至S8。不同条件下的埃特定义范围为1.8%至2.8%，分别对应3699至5668例额外死亡。在P95/P5_3d定义下，估计过量分数为2.1%，对应4186例MI死亡;其中15.7%（过量分数0.3%; 2008年，多死亡人数分别为2.6%（0.05%，108）、49.7%（1.0%，2079）、22.3%（0.5%，935）和9.7%（0.2%，408）分别归因于热浪和低水平PM2.5、寒潮和低水平PM2.5、非EEs和高水平PM2.5、热浪和高水平PM2.5、寒潮和高水平PM2.5。总体而言，热浪的温度阈值越高，持续时间越长，超额死亡率越低，持续时间越长，而寒潮的温度阈值越低，持续时间越长。
7.分层分析
分层分析发现，女性暴露于热浪对MI死亡率的独立影响显著高于男性，而暴露于ETEs和PM2.5对>80岁的成年人MI死亡率的独立影响显著高于≤80岁的成年人（P差异<0.05;表4）。暴露于ETEs或PM2.5对心肌梗死死亡率的独立影响在SES中没有显著性差异（所有P差异>0.05;表4）。对于暴露于ETEs和PM2.5对MI死亡率的交互作用，我们没有观察到性别、年龄或社会经济地位之间的协同作用有任何显著差异（所有P差异>0.05;表4）。
8.敏感性分析
通过调整模型中的每种气体污染物（表S9至S13），使用空气温度定义ETES（表S14），将PM2.5分类为45.9 μg/m3的中位数（表S15），并使用滞后0天、滞后02天和滞后03天暴露作为PM2.5的暴露度量（表S16、S18和S19）进行的敏感性分析给出了类似的结果，而当使用滞后1天作为暴露度量时，PM2.5暴露与MI死亡率之间的关联变得稍微弱（表S17）。不同滞后期PM2.5暴露的相关性Akaike信息标准值对于滞后01天最小（表S20）。将分析限制为根据I、II或III类诊断基础确定的MI死亡，显示暴露于ETES和PM2.5对MI死亡的独立和交互作用的估计值相似（表S21和S22）。
设计与统计学方法
一、研究设计
P参与者：从江苏省死亡率监测系统获得2015年至2020年期间居住在江苏省并死于MI的202 678例受试者
O结局：MI导致的死亡率
S研究类型：时间分层病例交叉研究
二、统计方法
1.条件logistic回归模型用于评估暴露于ETEs和环境PM2.5与MI死亡率的相关性。OR值和95%CI来量化相关性
2.可视化的暴露-反应曲线的PM2.5和MI死亡率之间的关联，并使用似然比检验法检查其非线性，当检测到偏离线性时，应用分段条件logistic回归模型来探索PM2.5暴露的潜在断点。
3.在将流行病学结果转化为公共卫生行动时，加性交互效应比偏离乘数更能提供信息，使用3种措施进行评估，包括相互作用引起的相对超额几率（REOI），归因于相互作用的比例（AP）和协同指数（S），其分别表示由相互作用引起的部分效应、由相互作用引起的组合效应的比例以及组合效应与个体效应之间的比率
4.为了量化由于暴露于ETEs和PM2.5而导致的超额死亡率，我们进一步估计了分别根据暴露于2级、3级和4级的超额死亡率和超额死亡人数。
5.为了识别潜在的脆弱人群，我们通过按性别（男性，女性），年龄（≤80岁，>80岁）和SES（低，≤人均国内生产总值中位数;高，>人均国内生产总值中位数）进行分层分析，以评估暴露于ETEs和PM2.5对MI死亡率的独立影响及其相互作用。使用双样本z检验检查每个分层变量（例如，性别）的分层特异性效应估计值的差异
6.进行了几次敏感性分析，以测试我们的结果的稳健性
7.使用R（版本4.1.2）进行所有分析，并且双侧P值<0.05被认为是统计学显著的。
小结
一、文章分析思路：
分析极端温度事件(ETEs)与死亡的关联
分析PM2.5与死亡的关联
分析极端温度事件(ETEs)和PM2.5的相加交互作用与死亡的关联
计算额外死亡率
分层分析
敏感性分析
二、时间分层病例交叉研究介绍
时间分层病例交叉研究是病例交叉研究的一种适用于多变量的时间序列资料,现已广泛应用于环境污染、气象因素、极端天气事件对人群健康影响的研究。经典的分析方法是条件 logistic 回归。
病例交叉研究可以看作病例对照研究的配对设计,它以病例自身作为对照不仅避免了选择对照所引起的偏倚,而且可以避免各病例之间一些不可控制的因素(如年龄智力、遗传等)所引起的偏倚。当对照数据是暴露人时时病例交叉研究也可以看作回顾性的队列研究其分析可以按许多样本只含有一个个体的队列研究的荟萃分析来处理。
时间分层病例交叉研究的基本原理是将时间进行分层，病例期和对照期处于同一年、同一个月和同一个星期几( the day of week),而且在同一时间层内几个对照期是随机分布的，病例期并非固定在某一位置。时间分层病例交叉研究可以同时控制季节性与星期几效应等混杂因素、消除时间趋势偏倚并能得到参数的无偏估计(条件logistic 回归)。
参考文献：张彩霞,刘志东,张斐斐等.时间分层病例交叉研究的R软件实现[J].中国卫生统计,2016,33(03):507-509.
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