BMJ | log-binomial等相关结构广义估计方程解释兄弟姐妹之间超重数据的相关性

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超加工食物，是指工业化生产，并且添加了至少5种以上配料、添加剂的食物，通常就是糖、稳定剂、保鲜剂、防腐剂、色素等，典型代表有：可乐、面包蛋糕、薯片、糖果、能量棒、风味酸奶、汉堡、方便面等。由于肥胖的发展可归因于遗传易感性和环境因素的综合影响，母亲的饮食可能会影响后代的肥胖易感性和饮食选择。

2022年10月，麻省总医院学者在《BMJ》（一区，IF=105.7）发表题为：" Maternal consumption of ultra-processed foods and subsequent risk of offspring overweight or obesity: results from three prospective cohort studies " 的研究论文。

这项研究是使用美国护士健康研究II (NHSII)和今日成长研究(GUTS I和II)的数据。目的是评估孕期和育儿期母体超加工食品摄入是否与子代儿童期和青春期超重或肥胖风险相关。主要结果测量采用具有多变量log-binomial等相关结构广义估计方程来解释兄弟姐妹之间的相关性，并估计后代超重或肥胖的相对风险。结果表明，母亲在育儿期间食用超加工食品与后代超重或肥胖风险增加有关，与母亲和后代生活方式风险因素无关。

摘要与主要结果

一、摘要

背景：评估孕期和育儿期母体超加工食品摄入是否与子代儿童期和青春期超重或肥胖风险相关。

方法：基于人群的前瞻性队列研究，使用美国护士健康研究II (NHSII)和今日成长研究(GUTS I和II)的数据。参与者为19958对母子(45%为男孩，研究入组时年龄为7-17岁)，中位随访4年(四分位数范围2-5年)，直至年龄到18岁或超重或肥胖，包括2925对母子的子样本，并提供妊娠期饮食信息。主要结果测量采用具有广义估计方程和可交换相关结构的多变量调整对数二项式模型来解释兄弟姐妹之间的相关性，并估计后代超重或肥胖的相对风险，这是国际肥胖工作组定义的。

结果：在整个分析队列中，有2471名(12.4%)后代出现超重或肥胖。在调整了既定的母亲风险因素和后代的超加工食品摄入量、身体活动和久坐时间后，母亲在养育期间食用超加工食品与后代的超重或肥胖有关，食用超加工食品最多的一组(第5组)比食用超加工食品最少的一组(第1组)的风险高26%(相对危险度1.26,95%置信区间1.08~1.47,P趋势<0.001)。在有孕期饮食信息的子样本中，虽然比率较高，但孕期超加工食品摄入与后代超重或肥胖风险增加没有显著相关(n=845 (28.9%);5组vs1组:相对危险度1.17,95%可信区间0.89~1.53,P趋势=0.07)。这些关联不受年龄、性别、出生体重、后代胎龄或母亲体重的影响。

结论：母亲在育儿期间食用超加工食品与后代超重或肥胖风险增加有关，与母亲和后代生活方式风险因素无关。需要进一步的研究来证实这些发现，并了解潜在的生物学机制和环境决定因素。这些数据支持了完善饮食建议和制定计划以改善育龄妇女营养以促进后代健康的重要性。

二、研究结果

1.参与者的特征

在我们的队列中，14553名母亲的超加工食品消费量从1991年(平均值±标准差6.71±3.0份/天)到2015年(5.81±3.1份/天)略有下降;补充图1)。在母亲育儿期间的五组超加工食品消费中，母亲的分娩年龄(30.0±4.0岁)、孕前母亲的体重指数(22.1±3.3)和后代的基线年龄(12.2±1.9岁)相似(表1)。随着母亲超加工食品消费的增加，母亲的碳水化合物、反式脂肪酸和钠的摄入量增加。而母亲的蛋白质摄入量和2010年替代健康饮食指数评估的整体饮食质量则有所下降。同样，随着母亲超加工食品消费量的增加，19958名后代的超加工食品消费量也增加(Spearman相关系数0.21;P<0.001)，而后代的整体饮食质量下降。

表1 |根据母亲在育儿期间食用超加工食品的情况，母亲(NHS II)和后代(GUTS)参与者的基线特征

除非另有说明，数值均为平均值(标准差)。1.00美元=£0.86€0.99。

另类健康饮食指数。met -h/week=代谢当量任务小时数/周。

*每组(1-5)的超加工食品(份数/天)的五分位数范围分别为2.9-4.0、4.8-5.6、6.3-7.1、7.9-8.9和10.4-13.1。

†包括糖尿病、高血压、心血管疾病和癌症。

2.后代超重或肥胖的风险

在中位随访4年(四分位数间距2-5年)期间，整个分析队列中有2472名(12%)后代出现超重或肥胖。母亲在养育子女期间食用超加工食品与后代超重或肥胖的风险增加有关。我们观察到，在控制了既定危险因素(包括母亲体重指数、身体活动、吸烟、社会经济因素，以及后代的超加工食品消费、身体活动和久坐时间)后，母亲超加工食品摄入量最高的组(第5组:12.1±2.4份/天)超重或肥胖的风险比摄入量最低的组高26%(第1组:3.4±0.8份/天;相对危险度1.26,95%置信区间1.08 ~ 1.47,P为趋势值<0.001;表2，补充表2)。同样，母亲在养育子女期间食用超加工食品与儿童肥胖风险增加和体重指数增加有关(表2，补充表2)。

表2 |母亲在育儿期间食用超加工食品与后代体重测量的关系

超加工食品的摄入量被分为五组。

*超重或肥胖和肥胖症的相对风险和95%置信区间(CI)采用广义估计方程估计，体重指数的平均差值(95% CI)采用混合线性模型估计。所有模型都根据产妇的危险因素(基线年龄、种族、总能量摄入、2010年替代健康饮食指数、体重指数、体力活动、吸烟、个人慢性病史、生活状况、家庭收入和配偶的教育程度)、后代的性别、超加工食品摄入、体力活动和久坐时间进行了调整。

†采用标准化产妇超加工食品消费量作为连续变量检验线性趋势。

在评估超加工食品亚型时，超加工面包和早餐食品与儿童超重或肥胖风险独立相关(每一个标准差的相对风险增加1.10,95%置信区间为1.06至1.15;图2)。在分层分析(图3)中，我们发现在养育过程中母亲食用超加工食品与男孩、较大儿童、出生体重正常的儿童、足月出生的儿童以及母亲所生的没有妊娠并发症、妊娠期体重过度增加或肥胖的儿童超重或肥胖风险呈正相关。然而，异质性检验没有统计学意义，表明母亲超加工食品摄入量与后代肥胖的关系在后代年龄、性别、妊娠并发症、出生体重、胎龄、妊娠体重增加或母亲体重指数方面没有实质性差异。

图2 | 母亲在育儿期间食用各种超加工食品与后代超重或肥胖风险之间的关系。利用广义估计方程，对孕妇危险因素(基线年龄、种族、吸烟、体力活动、总能量摄入、2010年替代健康饮食指数、体重指数、个人慢性病史、生活状况、家庭收入、配偶教育程度)和后代的危险因素(性别、超加工食品的消费、饮食习惯、饮食习惯)进行校正，估计超加工食品摄入量每增加一个标准差的相对风险和95%置信区间。体力活动，久坐时间)、个别类型的超加工食品相互调整。

图3 |母亲在育儿期食用超加工食品与后代超重或肥胖风险的危险因素关系超加工食品消费量最高的群体(第5组)与消费量最低的群体(第1组)的相对危险度和95%置信区间，使用广义估计方程对产妇危险因素(基线年龄、种族、吸烟、体力活动、总能量摄入、2010年替代健康饮食指数、体重指数(BMI)、个人慢性病史、生活状况、家庭收入、配偶教育程度)进行了调整。以及后代的风险因素(性别、食用超加工食品、体力活动、久坐时间)。妊娠期体重增加的信息仅在GUST Ⅰ中可用，异质性是使用 Cochran’s Q 检验计算的。

3.子样本孕周超加工食品消费量

在该子样本中共报告了845例(28.9%)超重或肥胖后代。当比较超加工食品摄取量最高的组(第5组:11.7±2.1份/天)和摄取量最低的组(第1组:3.3±0.7份/天;相对危险度1.17,95%置信区间0.89 ~ 1.53,P为趋势值=0.07;妊娠期超加工食品摄入量与后代肥胖、体重指数、出生体重和5岁时身体体型的相关性为零(补充表6)。在对后代体重指数进行多重代入的敏感性分析中，妊娠期超加工食品摄入量与后代超重或肥胖的相关性略有减弱(第5组vs第1组，相对风险1.12,95%可信区间0.83 ~ 1.51;趋势P =0.26;补充表7)。在超加工食品的9个亚组中(补充图2)，含糖饮料(每一个标准差的相对风险增加1.08,95%置信区间为1.01至1.16)和乳制品甜点(1.08,1.01至1.15)与后代超重或肥胖的风险关系更密切。根据分层分析的异质性检验，妊娠期超加工食品消费与后代超重或肥胖之间的关联不受后代的年龄、性别、出生体重、胎龄、胎次或母亲孕前体重指数的影响(补充图3)。

4.子样本比较围孕期和育儿期产妇超加工食品消费

从妊娠期到育儿期，母亲的超加工食品摄入量变化不大(Spearman相关系数0.46,P<0.001，平均值±标准差- 0.1±3.1份/天;补充表1和8)，这与后代超重或肥胖的风险无关。在完全调整模型(补充表9)中，对妊娠期超加工食品消费进行额外调整后，母亲在育儿期间的超加工食品消费仍与儿童超重或肥胖呈正相关(每一个标准差的相对风险增加1.15,95%置信区间为1.01至1.32,P=0.03)。

设计与统计学方法

一、研究设计

P（Population）参与者：分别纳入了参与护士健康研究II (NHS II)和今日成长研究(GUTS I和II)的母亲及其后代的纵向数据，最终的分析队列包括14553名母亲所生的19958名儿童。

E（exposure）暴露因素：超加工食品摄入量。

O（outcome）结局：用体重指数定义后代超重或肥胖状况。

S（Study design）研究类型：队列研究。

二、统计方法

1.我们对后代进行随访，直到他们超重或肥胖，失访，或年满18岁(在此之后，母亲的饮食可能对他们的健康影响不大;2005年的GUTS I或2013年的GUTS II)，以先发生者为准。我们使用具有广义估计方程和可交换相关结构的多变量对数二项模型(考虑了同一母亲所生的兄弟姐妹之间的相关性)，估计了在母体超加工食品消费的特定队列组中后代超重或肥胖的相对风险和95%置信区间。在模型收敛的情况下，使用具有稳健方差估计的泊松模型来近似相对风险。以标准化产妇超加工食品消费量为连续变量，检验线性趋势。

2.我们调整了后代肥胖的既定危险因素，包括母亲年龄、总能量摄入和饮食质量(2010年替代健康饮食指数)、体育活动、吸烟和后代性别。我们还调整了母亲种族、超重状况、个人慢性病史、家庭收入、生活状况(是否有伴侣)和伴侣的教育程度作为社会经济地位的指标，社会经济地位已被证明与儿童肥胖密切相关此外，为了评估后代生活方式因素的作用，我们进一步调整了后代对超加工食品的消费、身体活动和久坐时间。为了捕捉母亲和孩子在养育期间的长期生活方式因素，从基线到审查，从总能量摄入、替代健康饮食指数2010评分、超加工食品消费、母亲体重指数、身体活动和久坐时间累积平均。对于分类协变量(吸烟、个人慢性病史)，我们在审查前使用了最新的信息。用中位数输入缺失的连续变量，并在分类协变量缺失值的情况下引入缺失指标。缺失数据很少(<0.1%):例如，母亲的体重指数(n=14, 0.1%)、后代的身体活动(n=6, 0.03%)和久坐时间(n=12, 0.06%);然而，家庭收入(n=2903,20%)和伴侣教育程度(n=1152, 8%)数据的缺失更为频繁。

3.在孕产期超加工食品消费的子样本分析中，我们调整了影响后代健康的既定孕前危险因素，包括产妇怀孕年龄、总能量摄入、饮食质量、孕前体重指数、孕前体育活动、孕前吸烟状况、胎次和分娩时的胎龄;此外，我们调整了后代生活方式的风险因素，包括性别、出生体重、超加工食品摄入量、身体活动和久坐时间。我们根据种族、社会经济地位、家庭收入和伴侣教育程度等指标进行了调整。此外，在一个单独的模型中，我们相互调整了母亲在孕前和育儿期间食用超加工食品的情况，以评估母亲在这两个时期食用超加工食品是否与后代超重或肥胖独立相关。然后，我们评估了这两个时期母亲超加工食品摄入量的变化与后代超重或肥胖风险的关系。

4.在二次分析中，我们进一步将所有超加工食品分为九个亚组:超加工面包和早餐食品;酱料、奶酪、酱料和肉汁;饮料;包装的糖果和甜点;乳制品类甜点;冷冻和即食食品;包装好的美味小吃;肉类和肉类替代品;其他(如白酒、非乳制奶油);这些分类与以前的研究一致。我们对每个相互调整的超加工食品亚组的摄入量每增加一个标准差，后代超重或肥胖的相对风险和95%置信区间进行了估计。此外，我们使用分层分析和Cochran’s Q检验评估了后代年龄、性别、出生体重和母体因素(包括胎龄、胎次、母体体重指数(孕前和同期)、妊娠并发症和妊娠体重增加)对潜在效应的影响。

5.我们进行了几次敏感性分析，以检验我们发现的稳健性。我们考虑了后代肥胖事件(不仅仅是超重)、体重指数、出生体重和后代5岁时的体型作为次要结局。我们使用线性混合模型估计了不同类别母亲超加工食品消费的后代体重指数和出生体重的平均差异和95%置信区间。然后，为了评估缺失值对结果的影响，我们使用了多重归算方法(SAS PROC MI程序，马尔可夫链蒙特卡罗方法)来估计随访期间后代中缺失的体重指数值，与先前的工作一致我们在模型中纳入了年龄、性别、身体活动、久坐时间、饮食质量、总能量摄入、未加工或最低加工食品摄入、加工烹饪原料摄入、加工食品摄入、超加工食品摄入以及基线和随访期间报告的体重指数，以生成五个输入数据集。结果表明，该方法的有效性较高:97.4%的子代根据体重指数对肥胖状况进行了正确分类我们使用PROC MIANALYZE计算与母亲食用超加工食品相关的后代超重或肥胖事件的复合相对风险和95%置信区间。我们还进行了敏感性分析，排除了协变量缺失的参与者。

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