孟德尔随机化发文Nature大子刊，IF=16.6！| 孟德尔随机化周报（3.27）

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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

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孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，3.20-3.26共发表68篇相关主题论文，其中共13篇医学1区，19篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：他汀类药物是糖尿病视网膜病变的危险因素：一项Mendelian随机化和横断面观察研究

研究目的：糖尿病视网膜病变（DR）是全球工作年龄人群视力下降的最早原因，而他汀类药物是患者中脂类管理最常见的处方药物，与DR。他汀类药物和DR。之间的精确关系没有确定。本研究之南证实他汀类药物使用与糖尿病视网膜病变之间的因果关系。

研究方法：采用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法和逆方差加权孟德尔随机化（IVW-MR）方法，利用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）基因表达数量性状基因座（eQTL）数据，对他汀类药物与DR的因果关系进行了研究（31，684份血液样本）、低密度脂蛋白胆固醇相关GWAS数据（样本量：440，546）和DR相关GWAS数据（14，584例病例和176，010例对照）。此外，基于国家健康和营养检查调查（NHANES）的数据进行了一项横断面观察性研究，以补充DR与他汀类药物之间的相关性（样本量：106，911）。采用比值比（OR）和95%可信区间（CI）对结果进行评价。

结果：根据MR分析结果，HMGCR抑制剂与DR发生率显著升高存在因果关系（IVW：OR = 0.54，95% CI [0.42，0.69]，p = 0.00002; SMR：OR = 0.66，95% CI [0.52，0.84]，p = 0.00073）。亚组分析显示，结果不受DR严重程度的影响。敏感性分析显示MR分析结果的稳定性和可靠性。基于NHANES的横断面研究结果也支持不服用他汀类药物与DR风险降低之间的相关性（OR = 0.54，95% CI [0.37，0.79]，p = 0.001）。

结论： 这项研究表明，DR风险的显着增加与他汀类药物的使用有因果关系，为他汀类药物在DR中的作用提供了新的见解。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：肠道微生物群、炎性细胞因子和DLBCL之间的因果关系剖析：一项孟德尔随机化研究

研究目的：肠道微生物群，炎症细胞因子和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）之间的因果关系仍然难以捉摸。

研究设计：我们的孟德尔随机化（MR）研究利用了MiBioGen联盟的数据，包括211个微生物群分类群（n= 18，340），47种炎性细胞因子的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，以及FinnGen联盟的DLBCL病例和对照（病例n = 1010，对照n = 287137）。通过双向MR分析，我们检查了肠道微生物群和DLBCL之间的因果关系，并采用了介导分析，包括两步MR和多变量MR（MVMR），以确定潜在的介导炎症细胞因子。

研究结果：我们的研究结果表明，四个微生物群分类群与DLBCL有因果关系，相反，DLBCL影响了20个分类群的丰度。具体地，在两步MR分析中，瘤胃球菌科UCG-002（比值比[OR] = 1.427，95%置信区间[CI]，1.011-2.015，P = 0.043)γ（IFN-γ）诱导的炎性细胞因子单核因子（OR = 1.244，95% CI，1.034-1.487，P = 0.020）与DLBCL的发病风险相关。此外，观察到瘤胃球菌科UCG-002与大肠杆菌感染呈正相关（OR = 1.275，95%CI，1.069-1.520，P = 0.007）。此外，MVMR分析表明，瘤胃球菌科UCG-002与DLBCL之间的关联是由Ruminococcaceae介导的，贡献了14.9%的效应（P = 0.005）。

结论：总之，我们的MR研究提供了证据，支持瘤胃球菌UCG-002和DLBCL之间的因果关系，与炎症细胞因子α发挥潜在的介导作用。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：炎症性肠病与癌症风险之间的关联：来自东亚和欧洲人群遗传相关性、孟德尔随机化和共定位分析的证据三角测量

研究目的：炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），在观察性研究中与几种癌症风险相关，但观察到的相关性不一致，可能面临混淆和反向因果关系的偏倚。IBD和癌症风险之间的潜在因果关系在很大程度上仍不清楚。

研究方法： 我们使用东亚和欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS）数据进行了全基因组连锁不平衡评分回归（LDSC）、标准双样本孟德尔随机化（MR）和共定位分析，以评估IBD与癌症之间的因果关系。另外还对MR方法进行了敏感性分析，以探索结果的稳定性。

结果：在东亚或欧洲人群中，IBD、CD或UC与癌症之间没有显著的遗传相关性（所有P值> 0.05）。根据主要MR分析，在东亚人群中未观察到IBD与癌症之间的显著因果关系。在欧洲人群中，CD与卵巢癌（比值比[OR] = 0.898，95% CI = 0.844-0.955）和UC与非黑色素瘤皮肤癌（OR = 1.002，95% CI = 1.000-1.004，P = 0.019）之间存在显著相关性。多变量MR分析未发现任何上述显著相关性。在东亚或欧洲人群中，使用共定位分析，没有共同的因果变异来证明IBD、CD或UC与癌症的相关性。

结论：我们没有提供IBD和癌症风险之间因果关系的强有力的遗传证据。暴露于IBD可能不会独立导致癌症风险，观察性研究中观察到的癌症风险增加可能归因于IBD诊断伴随的因素。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：饮酒、DNA甲基化和精神疾病：一项多组学孟德尔随机化研究，以调查因果关系

设计：两样本设计孟德尔随机化（MR）分析。进行了各种灵敏度和验证分析，包括共定位分析，以测试结果的稳健性。

设定：全基因组关联研究（GWAS）数据主要来自GWAS和酒精和尼古丁使用测序联盟（GSCAN）、DNA甲基化遗传学联盟（GoDMC）和具有欧洲血统的精神病基因组学联盟（PGC）。

参会人员：GWAS关于一般酒精摄入量的汇总数据（每周饮酒量，n = 941 280），病理性饮酒行为（包括酒精使用障碍[AUD，n = 313 959]和问题性酒精使用[PAU，n = 435 563]）和精神疾病（包括精神分裂症、重性抑郁症和双相情感障碍，n = 51710 ~ 500199）。还包括来自血液（n = 27 750）和脑（n = 1160）的酒精相关DNA甲基化CpG位点（n = 9643）和mQTL数据，BrainMeta v2和GTEx V8 eQTL汇总数据（n = 73-2865）。

测量值：选择遗传变异作为暴露的工具变量，包括每周饮酒量，AUD，PAU，酒精相关DNA甲基化CpG位点（mQTL）和选择的基因（eQTL）。

调查结果：在排除异常值或控制饮酒量后，病理性饮酒行为与精神疾病风险增加相关。MR分析确定了10个与酒精相关的CpG位点，这些位点具有与精神疾病因果相关的共定位证据（P = 1.65 × 10 -4 -7.52×10 -22 ）。此外，定位于大脑中这些CpG位点的基因（RERE、PTK 6、GATAD 2B、COG 8、PDF和GAS 5）的表达（以皮层为主导）与精神疾病显著相关（P = 1.19 × 10 -2 -3.51 × 10 -7 ）。

结论： 病理性饮酒行为和酒精相关的DNA甲基化似乎对精神疾病有因果关系。受酒精相关DNA甲基化位点调控的基因表达可能是这种关联的基础。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：月经初潮--步入女性之旅：东亚人月经初潮年龄与健康相关结果

研究目的：在东亚人群中，初潮年龄（AAM）与健康相关结果之间是否存在关联？

简要回答：AAM与骨质疏松症、2型糖尿病（T2 D）、青光眼和子宫肌瘤相关，如观察性研究、多基因风险评分、遗传相关性和孟德尔随机化（MR）所示，其他研究结果表明BMI和T2 D对早期AAM的因果影响。

什么是已知的：青春期时间与成人疾病风险有关，但研究主要集中在欧洲人群，其他人群的研究有限。

研究设计、规模、持续时间：我们对57890名台湾汉族女性进行了AAM全基因组关联研究（GWAS），并使用台湾数据库检查了AAM与154种疾病结局之间的关联。此外，我们使用日本GWAS汇总统计数据研究了AAM与113种疾病和67种表型之间的遗传相关性。

参与者/材料、设置、方法：我们进行了AAM GWAS和基于基因的GWAS研究，以获得汇总统计数据并识别潜在的AAM相关基因。我们应用表型、多基因风险评分和AAM的遗传相关性分析，采用多变量回归和连锁不平衡评分回归分析来探讨健康相关结局。我们还通过单变量和多变量MR分析探讨了AAM和相关结局之间的潜在双向因果关系。

主要结果和机会的作用：15个铅单核苷酸多态性和24个不同的基因与AAM在台湾。在东亚人群中，AAM与月经初潮和绝经期推迟、身高增加、骨质疏松风险增加、BMI降低以及T2 D、青光眼和子宫肌瘤风险降低有遗传相关性。双向MR分析表明，较高的BMI/T2 D因果关系导致早期AAM。

局限性，谨慎的原因：我们的研究结果是针对台湾汉族人的，在东亚人中进行了遗传相关性分析。需要对其他民族群体进行进一步研究。

研究结果的更广泛意义：我们的研究提供了对东亚人AAM遗传结构及其健康相关结果的见解，强调了BMI/T2 D与早期AAM之间的因果关系，这可能表明青春期早期的潜在预防策略。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：脑心轴：神经精神疾病和心血管疾病共有遗传病因的综合分析

研究问题：多项观察性研究报告了神经精神疾病和心血管疾病（CVD）之间的实质性共病，但其潜在机制在很大程度上仍然未知。

研究方法：本研究利用GWAS数据库中的8种神经精神疾病和6种心血管疾病的汇总数据集，采用连锁不平衡评分回归（LDSC）、孟德尔随机化（MR）、功能定位和注释（FUMA）、功能富集分析等方法，从全基因组水平、单核苷酸多态性（SNP）水平、基因水平、和生物学途径水平。

结果：在LDSC分析中，神经精神疾病和CVD之间的18个成对性状被确定为具有显著的遗传重叠，揭示了广泛的全基因组遗传相关性。在双向MR分析中，19个成对性状被确定为具有显著的因果关系。神经精神疾病的遗传易感性，特别是注意缺陷多动障碍和重度抑郁症，赋予了广泛的显着的因果关系的风险，心血管疾病，而高血压似乎是一个危险因素，多种神经精神疾病，没有显着的异质性或多效性。在FUMA分析中，共检测到13个独立的SNPs和887个重叠的蛋白质编码基因。通过GO和KEEG功能富集分析，脑心轴生物学通路高度集中于神经递质突触传递、脂质代谢、醛固酮合成分泌、谷胱甘肽代谢和MAPK信号通路。

结论：本研究发现神经精神疾病与心血管疾病之间存在广泛的遗传相关性和遗传重叠，为临床实践中脑心轴和治疗靶点的研究提供了新的思路。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：应用孟德尔随机化方法评估吸烟与腹型肥胖的因果关系

研究目的：吸烟者往往比不吸烟者体重轻，但腹部脂肪也更多。目前还不清楚吸烟和腹部肥胖之间是否存在因果关系。以前的孟德尔随机化（MR）研究已经通过依赖于吸烟重度的单一遗传变异来调查这种关系。这种方法对多效性效应敏感，可能产生不精确的因果估计。我们的目的是使用多种遗传工具来评估吸烟和腹部肥胖之间的因果关系。

设计图：MR研究使用因果分析，使用汇总效应估计（CAUSE）和潜在遗传混杂MR（LHC-MR）方法，使用全基因组数据和双样本MR（2SMR）方法测量吸烟。

设定：来自欧洲血统参与者的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，来自GWAS和酒精和尼古丁使用测序联盟（GSCAN），人体测量特征遗传调查（GIANT）联盟和英国生物银行。

参会人员：我们使用GWAS的结果，吸烟开始（n = 1 232 091），终生吸烟（n = 462 690）和吸烟量（n = 337 334）作为暴露特征，腰臀比（WHR）和腰围和臀围（WC和HC）（n高达697 734），调整和不调整体重指数（adjBMI），作为结果特征。

测量：开始吸烟、终生吸烟、吸烟量、腰臀比、腰围 adjBMI 、腰围 adjBMI 和腰围 adjBMI 。

调查结果：CAUSE和LHC-MR均表明，开始吸烟对WHR（0.13 [95%置信区间（CI）分别= 0.10，0.16和0.49（0.41，0.57）]和WHR adjBMI （0.07（0.03，0.10）和0.31（0.26，0.37））具有正因果效应。同样，他们表明终身吸烟对WHR [0.35（0.29，0.41）和0.44（0.38，0.51）]和WHR adjBMI [0.18（0.13，0.24）和0.26（0.20，0.31）]有积极的因果关系。在后续分析中，吸烟尤其增加了内脏脂肪。没有证据表明皮质醇或性激素的中介作用。

结论：开始吸烟和长期吸烟可能导致腹部脂肪分布增加。由于吸烟导致的腹部脂肪增加的特点是内脏脂肪增加。因此，努力预防和戒烟可以减少腹部脂肪的额外好处。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：对378，142例病例的全表型孟德尔随机化分析揭示了八种常见癌症的风险因素

研究目的：对于许多癌症来说，只有少数几个公认的风险因素。

研究方法：在这里，我们使用来自孟德尔随机化(MR)全表型关联研究（PheWAS)中的全基因组关联研究（GWAS）的总结数据，以确定超过3，000个性状的潜在因果关系。

结果：我们的结果数据集包括378，142例乳腺癌，前列腺癌，结直肠癌，肺癌，子宫内膜癌，食管癌，肾癌和卵巢癌，以及485，715例对照。我们通过系统地挖掘支持证据的文献空间来补充这一分析。除了为已确立的风险因素（吸烟，酒精，肥胖，缺乏体力活动）提供支持证据外，我们还发现性类固醇激素，血脂和端粒长度是癌症风险的决定因素。我们确定的一些分子因素可能被证明是潜在的生物标志物。

结论：我们的分析强调了常见癌症的病因相似性和差异性，应该有助于公共卫生预防策略，以减少癌症负担。我们提供了一个R/Shiny应用程序来可视化结果。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：男性青春期时间与抑郁症之间没有关系-流行病学和孟德尔随机化的新见解

研究目的：在男性中，青春期时间和抑郁症之间的关系研究不足，不像女性那样一致，可能是由于未测量的混杂因素。为了阐明这种关系，选择了流行病学和遗传学相结合的方法，以利用这两种方法的方法优势。

研究方法：研究方法：来自一项全国性的代表性研究的2026名男性的数据被用于调查由声音中断时的年龄定义的青春期时间与抑郁症之间的非线性关系，考虑了大量潜在的混杂因素及其与青春期时间的相互作用。孟德尔随机化（MR）补充了这一分析，这是强大的流行病学研究固有的推理问题。我们使用71个与男性青春期时间相关的单核苷酸多态性作为工具变量，以807 553例个体（246 363例病例和561 190例对照）的单变量和多变量MR数据为基础，包括BMI作为多效性表型，以阐明其与抑郁症的因果关系。

结果：单变量MR表明青春期时间对抑郁风险的因果影响（反向方差加权：OR 0.93，95%-CI [0.87-0.99]，p = 0.03）。然而，这未得到多变量MR的证实（逆方差加权：OR 0.95，95%-CI [0.88-1.02]，p = 0.13），与流行病学方法（OR 1.01，95%-CI [0.81-1.26]，p = 0.93）一致。相反，多变量MR研究通过三种方法中的两种方法表明BMI与抑郁症之间存在因果关系。

结论：青春期时间与男性MDD风险无关。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：血栓形成在腔隙性卒中和脑小血管病中是否起着因果作用？

研究目的：血栓栓塞在由脑小血管病（cSVD）引起的腔隙性卒中（LS）发病机制中的重要性存在争议，尽管抗血小板药物广泛用于LS后的二级预防，但来自亚型良好患者的试验证据有限，无法支持这种方法。我们试图使用双样本孟德尔随机化评价抗凝治疗改变是否在LS和cSVD中起因果作用。

研究方法：从最近的全基因组关联研究（n= 81190），我们使用了119个与静脉血栓形成相关的基因变异，其在全基因组显著性（P<5* 10 -8 ）和连锁不平衡r 2 <0.001作为工具变量。我们还使用了GIGASTROKE协会（62100例缺血性卒中病例：10804例心源性卒中，6399例大动脉卒中和6811例LS）中与卒中相关的遗传学。鉴于主要用于GIGASTROKE的基于CT的表型分析对LS的特异性较低，我们还使用了磁共振成像证实的LS患者的数据（n=3199）。我们还研究了cSVD与慢性磁共振成像特征的相关性，即白色高信号（n=37 355）和扩散张量成像指标（n=36 533）。

结果：孟德尔随机分析显示，静脉血栓形成的遗传易感性与任何缺血性卒中的几率增加相关（比值比[OR]，1.19 [95% CI，1.13-1.26]），心源性栓塞性卒中GIGASTROKE组与LS（OR，1.07 [95%CI，0.99-1.17]）无关（OR，1.32 [95%CI，1.21-1.45]）和大动脉卒中（OR，1.41 [95%CI，1.26-1.57]）。对于磁共振成像证实的LS，发现了相似的结果（OR，0.94 [95% CI，0.81-1.09]）。静脉血栓形成的遗传预测风险与cSVD的成像标志物无关。

结论：这些结果表明，改变的血栓形成在心源性栓塞和大动脉卒中的风险中起作用，但不是LS或cSVD成像标志物的因果风险因素。这增加了抗血栓药物在cSVD中可能不太有效的可能性，并强调了在LS的良好亚型队列中进行进一步试验以评价不同抗血栓方案在LS中的疗效的必要性。

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