新发现的疾病相关细小病毒——博卡病毒

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古德猫宁侯先生

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博卡病毒是细小病毒家族的一员，常见于人类和动物，与呼吸道和肠胃疾病相关。首次在2005年被发现，HBoV1是最为人所知的类型，可能引起儿童下呼吸道感染。病毒粒子小，无包膜，其复制机制依赖于NS1蛋白。尽管多数病例轻微，但也有严重感染的报告。

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新发现的疾病相关细小病毒——博卡病毒

2021年08月22日 16:21267阅读 · 5喜欢 · 1评论

制御秘书长杜鹃

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今天介绍的是博卡病毒(Bocaparvovirus，Bocavirus)，博卡病毒(Bocaparvovirus)这个名字来源于牛细小病毒(Bovine Parvovirus)和犬细小病毒(Canine Parvovirus)。

简介

牛博卡病毒1

博卡病毒是细小病毒家族中的一种病毒。人类、牛和狗是自然宿主。博卡病毒有28种。与博卡病毒相关的疾病包括人类的急性呼吸道疾病和牛的腹泻和轻度呼吸道症状。以下仅介绍人博卡病毒。

人博卡病毒

人博卡病毒(HBoV)是博卡病毒中已知可感染人类的所有病毒的名称。HBoV1、HBoV3和大猩猩博卡病毒是灵长类博卡病毒1的成员，而HBoV2和HBoV4属于灵长类博卡病毒2。其中一些病毒会引起人类疾病。HBoV1与引起某些下呼吸道感染病例密切相关，尤其是在幼儿中，并且其中一些病毒与胃肠炎有关，尽管这种新出现的传染病的全部临床作用仍有待阐明。

历史

瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的Allander及其同事于 2005 年首次从混合的鼻咽抽吸物(NPA，从鼻腔后部抽取的液体的集合)中克隆了这个细小病毒科新成员的编码序列。他们使用了一种称为分子病毒筛选的新技术，该技术基于随机克隆和生物信息学分析。这项技术导致发现了新病毒，例如多瘤病毒KI和多瘤病毒WU，它们之间的关系密切，并已从呼吸道分泌物中分离出来。

此后，几组科学家发现HBoV是呼吸道样本中第四大常见病毒，仅次于鼻病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒。

病毒学特征

博卡病毒

病毒粒子很小(直径18-26纳米)，呈二十面体且无包膜。衣壳具有T=1对称性，由60个外壳蛋白拷贝组成。外壳蛋白有一个保守的八股β桶基序，形成衣壳的核心。还有一个保守的α螺旋。

HBoV衣壳具有在其他脊椎动物细小病毒中也发现的三个特征：(1)在每个二十面体的二聚体上有一个像凹坑一样的凹陷；(2)在每个三聚体处或周围有一个大的三聚体突起；(3)围绕每个五聚体的圆柱形突出物，包围着一个中央通道，该通道将粒子内部与其外部连接起来，并作为病毒DNA的进出入口。这个五聚体本身被一个宽阔的峡谷如洼地所环绕。虽然在无脊椎动物细小病毒中也发现了酒窝，但它们通常缺乏五聚体周围的三聚体突起和峡谷。衣壳的外径范围从凹坑和峡谷最低点的~21.5纳米(nm)到突起顶部的~28 nm。

人博卡病毒1~4基因组

基因组是长度约为5500碱基的线性单链DNA，两端具有不同的末端发夹结构。

基因组编码3个开放阅读框(ORF1、2 和 3)。左边的ORF编码4种非结构蛋白(NS1、NS2、NS3和NS4)；中间的ORF编码NP1；右边的ORF(ORF3)编码衣壳蛋白(VP1、VP2和VP3)。NP1基因位于VP1的替代阅读框中，并与VP1的起点重叠13个核苷酸。类似地，VP3与VP1和VP2共线，由下游ATG的翻译起始和共同终止引起。VP2是从非规范起始密码子GUG翻译而来的。

140个核苷酸的病毒非编码RNA，称为博卡病毒编码的小RNA(BocaSR)，从VP ORF后的3' 非编码区表达。

NP1是一种小的非结构蛋白，可在HeLa细胞转染过程中诱导细胞凋亡。

有一个位于3'发夹内的启动子。这是通过选择性剪接和选择性多聚腺苷酸化产生几个(至少6个)mRNA的原因。PolyA尾的长度约为150 个核苷酸。

核输入后，单链基因组转化为双链DNA，病毒NS1蛋白开始产生。

基因组通过独特的线性滚动发夹机制复制，该机制依赖于NS1蛋白。据报道，复制会导致产生一系列从头到尾的圆形序列。

在细小病毒科TAAAAAT中保守的序列位于3'末端附近。

细小病毒仅在宿主细胞处于S期时复制，病毒复制导致宿主细胞死亡。这种模式尚未在博卡病毒中得到实验证实，但似乎确实如此。单独表达病毒蛋白不会导致宿主细胞死亡，这是博卡病毒与其他细小病毒不同的地方。

牛细小病毒1的受体是唾液酸。

分子生物学

细小病毒滚动发夹复制是许多小质粒和病毒使用的滚环复制(RCR)机制的线性适应。NS1，多功能病毒复制起始蛋白，形成一个寡聚多域分子，具有位点和链特异性HuH核酸内切酶和超家族III(SF3)解旋酶活性。所有SF3解旋酶沿DNA以3'到5'方向传播。在SF3解旋酶(A、B、B'和C)中发现了四个保守的序列基序。这些基序形成三磷酸核苷结合口袋、金属离子配位位点、DNA结合位点和感觉元件。这些基序位于NS1中间的一段大约100个氨基酸残基中。这些解旋酶以六个或八个亚基的环形式围绕DNA，ATP结合袋位于相邻亚基之间。第一个亚基提供A和B基序，第二个亚基的精氨酸残基用作ATP结合和水解状态的反式精氨酸手指传感器。精氨酸指位于C基序之后，但在三个维度上，它通常嵌入带正电荷的氨基酸簇中。在环状结构中，该结构域与相邻亚基的ATP结合口袋相互作用。

HBoV1 NS1的HuH核酸内切酶结构域的原子结构与其他细小病毒和更远距离的RCR复制子编码的切口酶结构非常相似。这种结构还介导了位点特异性双链DNA识别，这使得NS1可以位点特异性地结合位于其基因组两端的病毒复制起点(源自病毒发夹端粒的序列)。对于某些细小病毒而言，必须通过结合额外的细胞辅助因子来增强起源识别，导致病毒双链DNA复制中间体的链和位点特异性切口，该过程需要ATP进行紧密结合和随后的切口。NS1蛋白仍然与带切口的DNA的5'端共价连接，而新的3'-羟基能够引发额外线性序列的合成。基因组的复制被认为是由DNA修复DNA聚合酶介导的。该过程涉及单链结合蛋白复制蛋白A和NS1。在这个过程中，NS1作为一个ATP驱动的解旋酶来解析病毒基因组的末端发夹结构。

NS1还负责一些细小病毒的细胞病变效应，并且有证据表明这种蛋白质的某种形式与新组装的衣壳五聚体相关联，在那里它作为分子马达，使用其3'-5'解旋酶活性驱动后代单链DNA进入颗粒。