铜死亡文献阅读一：Copper in hepatocellular carcinoma： A double-edged sword with therapeutic potentials

肝脏在铜代谢中起着核心作用，控制铜的生物过程，同时合成和分泌铜结合蛋白[11]。由于其积极参与铜代谢，肝脏特别容易受到铜水平失衡的影响。铜过量可导致肝损伤和肝豆状核变性等疾病，而铜缺乏则见于脂质代谢紊乱，包括非酒精性肝病和酒精相关性肝硬化

铜死亡相关蛋白的一些关键因子英文缩写

人体含有约80毫克的铜，主要分布在肝脏、大脑、眼睛和心脏

铜依赖性蛋白网络，包括铜酶、铜伴侣蛋白和膜转运蛋白，共同调节细胞内铜稳态。

铜稳态调节的关键因子

铜吸收：高亲和力铜转运蛋白1（CTR1）负责调节肠上皮细胞中大部分铜的摄取，辅以十二指肠细胞色素b（DCYTB）和前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP），将氧化的铜离子（Cu）还原为还原形式亚铜离子（Cu）

CTR1表达受负反馈回路的调节，在铜过载条件下下调，在贫铜状态下上调；CTR1 对于促进铜转运到特定器官至关重要

进入细胞内途径一：CCS保证了体内活性氧（ROS）的平衡，防止了铜过载引起的氧化损伤

进入细胞内途径二：ATOX1作为铜依赖性转录调节因子发挥作用，促进铜在反式高尔基体网络（TGN）内向ATP酶铜转运蛋白7A/7B（ATP7A/B）转移，并促进CP和赖氨酰氧化酶（LOX）等铜酶的合成[32]。有趣的是，ATOX1和ATP7A之间的协调已被证明会影响癌细胞迁移[33]。因此，抑制铜转运到反式高尔基体是抑制肿瘤迁移和侵袭的潜在策略。

进入细胞内途径三：从细胞质溶胶到线粒体膜间隙（imochondrial intermembranespace， IMS）依赖于COX17，COX17在细胞色素c氧化酶（cytochrome c oxidase， CCO）的组装中起着至关重要的作用；与COX17结合后，随后递送至细胞色素c氧化酶1（cytochrome c oxidase 1， SCO1）的伴侣合成，以转移至细胞色素c氧化酶2（cytochrome c oxidase 2， COX2）亚基，或细胞色素c氧化酶11（cytochrome c oxidase 1， COX11）递送至细胞色素c氧化酶1（cytochrome c oxidase 1， COX1）亚基[36\u201238]。值得注意的是，编码COX17、SCO1和SCO2的基因突变与CCO活性降低有关，并可能带来致命的后果[39,40]。

参与氧化还原反应、线粒体代谢和细胞外基质重塑

铜排出

防止铜积累和细胞毒性的重要过程

ATP7A/B是主要输出者，其定位和活性至关重要[41,42]。从生理学上讲，ATP7A/B 位于 TGN 并泵送 Cu；从胞质溶胶进入TGN的管腔。当铜含量增加时，ATP7A/B 从 TGN 转移到囊泡室并与质膜融合以输出 Cu;一旦铜恢复正常，转运蛋白就会被回收回TGN[43]。ATP7A 和 ATP7B 表现出不同的表达模式。ATP7A在几乎所有细胞中都有表达，而ATP7B主要存在于肝脏中，肝脏是铜的主要储存库

与肝癌的关系

HCC患者的血清铜含量显著升高，且铜浓度与HCC的发生率和进展相关

ATP7A/B的基因改变与HCC患者的预后较差有关

铜通过调节增殖相关信号通路、ROS和代谢稳态来促进肝脏肿瘤发生

高细胞外铜水平通过调节MYC/CTR1轴促进HCC细胞的生长、迁移和侵袭，这与从非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）相关肝硬化进展为HCC显著相关

SOD1敲除小鼠由于肝细胞中明显的氧化损伤而表现出更高的HCC发生率，这可能通过增加细胞增殖在以后的生活中促进肝癌发生[71]。然而，铜通过影响ROS来调节肝癌的机制仍需进一步证实

铜还通过破坏代谢稳态来促进肝癌的发展

铜在肝癌双重作用

与肝癌的密切相关，肝癌发生、血管生成（铜会激活各种促血管生成因子，血管生成信使，耗铜剂（曲恩汀，铜螯合剂））、转移和抗肿瘤免疫反应，铁死亡

HCC中针对铜死亡治疗见解

与化疗，放疗，氧化还原，代谢的可能关系