本文综述了肠道菌群在心力衰竭中的作用，包括参与心力衰竭的肠道假说、代谢产物（如TMAO和SCFAs）的影响，以及饮食干预、益生菌和抗生素等可能的治疗策略。研究指出，TMAO增加心脏纤维化和炎症，而SCFAs有助于心脏健康。文章强调了肠道菌群作为心力衰竭潜在治疗靶点的重要性，并探讨了相关干预措施的效果和局限性。
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心力衰竭中的肠道菌群及相关干预措施
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研究论文
● 原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.125
● 2023年7月10日，北京协和医学院张健、张宇辉团队在 iMeta 在线联合发表了题为 “Gut microbiota in heart failure and related interventions” 的文章。
● 本研究旨在综述目前对肠道菌群参与心力衰竭的认识，包括心力衰竭的肠道假说、肠道菌群与心力衰竭发生发展的关系、肠道菌群代谢产物介导心力衰竭的潜在机制以及肠道菌群相关各种干预措施，包括饮食干预、益生菌治疗、粪便菌群移植、抗生素等。
● 第一作者：陈安天
● 通讯作者：张健 (fwzhangjian62@126.com)、张宇辉(yuhuizhangjoy@163.com)
● 主要单位：北京协和医学院 中国医学科学院 阜外医院 国家心血管病中心
亮 点
● 心力衰竭与肠道菌群息息相关，但有关心力衰竭的肠道假说的深入讨论较少；
● 我们回顾了肠道菌群代谢产物的变化是如何导致心力衰竭的并讨论了可能的潜在机制；
● 我们还回顾了心力衰竭中针对肠道菌群的潜在干预措施，包括饮食干预、益生菌治疗、粪便菌群移植、抗生素治疗等方法。
摘 要
心力衰竭伴有结构性或功能性心室充盈或射血能力损害，可以引起症状和体征，也可以无症状的，复杂的临床综合征。心力衰竭影响这全球约6430万人，是一个重大的全球性的健康问题。肠道菌群是指肠道中由微生物构成的复杂生态系统，其中主要为细菌。研究表明，肠道菌群与许多疾病有关，包括神经退行性疾病、炎症性肠病和心血管疾病等。心力衰竭的肠道假说表明，心输出量减低和体循环充血会导致肠道灌注不足，导致缺血和肠道屏障功能障碍。由此产生的细菌移位会进一步导致炎症。最近的研究表明肠道菌群代谢物的变化与心力衰竭密切相关，进一步完善了这一假说。因此，考虑到肠道菌群在调节宿主生理和代谢中的关键作用，以及肠道菌群在心力衰竭的发生过程中的关键作用，肠道菌群成为了心力衰竭的潜在治疗靶点。本文旨在综述目前对肠道菌群参与心力衰竭的认识，包括心力衰竭的肠道假说、肠道菌群与心力衰竭发生发展的关系、肠道菌群代谢产物介导心力衰竭的潜在机制以及肠道菌群相关各种干预措施，包括饮食干预、益生菌治疗、粪便菌群移植、抗生素等。虽然心力衰竭的肠道假说已被新知识完善，且肠道菌群为心力衰竭治的疗提供了一个潜在靶点，但仍需要进一步的研究深入了解肠道菌群与心力衰竭之间的潜在机制、相关干预措施的功效，同时为心力衰竭患者的健康做出一份贡献。
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全文解读
引 言
近年来，肠道菌群相关研究蓬勃发展，许多研究报告了肠道菌群与2型糖尿病、肥胖、脂肪肝、胃肠道疾病和癌症等疾病之间的关系。全球范围内约有6430万心力衰竭（heart failure）患者，发达国家心力衰竭患者占到成年人口的1%~2%。1983年提出的心力衰竭的定义认为：“心力衰竭是任何心脏病的一种状态，在这种状态下尽管心室充分充盈，但心输出量减少或心脏无法以足够的速度泵血以满足组织的要求并功能参数保持在正常范围内”。2022年美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心力衰竭协会（AHA/ACC/HFSA）指南指出：“心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其症状和体征是由任何结构或功能损害引起的心室充盈或射血功能减退导致的”，同时心肌病或结构性心脏病的无症状阶段也被认为有心力衰竭或前心力衰竭的风险。心力衰竭以循环充血为特征，能够导致肠道肿胀和肠道屏障受损。这可能会通过细菌易位加剧炎症，凸显了肠道菌群在心力衰竭中的潜在作用。
心力衰竭的预防十分重要，特别是对于有心力衰竭风险或前心力衰竭患者。一级预防包括控制血压、针对2型糖尿病患者使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 （sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）以及采用不吸烟的健康生活方式等。心力衰竭的治疗主要包括药物治疗、器械和介入治疗、机械循环支持（mechanical circulatory support，MCS）和心脏移植。常用药物包括肾素-血管紧张素抑制剂，如血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEi）/血管紧张素（II）受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNi）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）、SGLT2i、肼屈嗪、硝酸异山梨酯等。器械和介入治疗主要是指以预防心源性猝死为主要目的的的植入式心脏复律除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）和心脏再同步治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）。最广泛使用的 MCS 是左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD），它被视为通向心脏移植的桥梁以及终点治疗。满足一定标准的终末期心力衰竭患者可以接受心脏移植治疗。
根据估计，人体内的微生物总共包含多达100万亿个细胞，是人体细胞数量的10倍之多。微生物可以编码比人类基因组多100倍的基因。据信大多数微生物在肠道中。化验124名欧洲人的粪便样本发现，每个人体内至少含有160种细菌。除心力衰竭外，肠道菌群还与许多疾病密切相关，包括自闭症、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）以及动脉粥样硬化和缺血性心脏病等心血管疾病。对于心力衰竭，肠道菌群的作用就像内分泌器官一样，其产生的多种代谢产物与心力衰竭关系密切。
整个故事可以追溯到肠道假说。在Pubmed检索关键词“（gut hypothesis）AND（heart failure）”发现，第一篇讨论肠道假说的文章由Niebauer等人于1999年发表。事实上，心力衰竭肠道假说的概念向前追溯到不晚于1997年，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）会导致肠道通透性增加，从而导致菌群移位和内毒素的释放。总体而言，这会引发心力衰竭患者的炎症反应。此后，更多的研究人员关注肠道菌群与心力衰竭之间的关系。为了探索肠道菌群之间复杂的相互作用，开展了一系列研究探讨心力衰竭患者肠道菌群的变化、肠道菌群代谢产物对心力衰竭的影响，以及可减轻心力衰竭的有关肠道菌群或代谢产物的干预措施。代谢产物主要是氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）和短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）在心力衰竭中发挥着重要作用。日常饮食中摄入的某些物质会被肠道菌群转化为三甲胺（trimethylamine，TMA），并最终在肝脏中转化为TMAO。SCFAs源自膳食纤维，有助于为衰竭的心脏提供能量。其他物质如N，N，N-三甲基-5-氨基戊酸（N, N, N-trimethyl-5-aminovaleric acid，TMAVA）在肠道代谢过程中由三甲基赖氨酸产生，并导致心力衰竭。
在这篇综述中，我们旨在简要介绍“心力衰竭的肠道假说”、肠道菌群在心力衰竭中的作用以及相关干预措施。
心力衰竭的肠道假说和肠道屏障损伤
近年来，“心力衰竭的肠道假说”得到重视，越来越多的研究支持其有效性。该假说提出，心输出量降低和体循环充血导致肠道灌注减少，引起缺血和肠道屏障受损。肠屏障主要由肠上皮形成，肠上皮由相邻细胞通过机械连接形成，具有选择透过性，能够吸收营养物质、电解质和水，并阻止毒素、抗原和肠道菌群的入侵。肠道缺血会产生透壁性坏死、可逆性粘膜损伤等一系列病理变化，严重程度取决于缺血的严重程度和持续时间、闭塞性还是非闭塞性、闭塞部位、闭塞内容物、闭塞原因以及缺血距离病理检查的时间长短。严重时，缺血期间消化酶可能因肠道屏障功能障碍而进入肠壁。
早在1997年，Anker等人就假设CHF时肠系膜静脉充血导致肠道通透性增加，导致细菌移位和内毒素释放，从而恶化炎症。199年，Anker团队更进一步，Niebauer等人证明了这样的假设：伴有水肿的CHF患者肠道通透性改变会导致细菌移位和内毒素血症增加。受损的肠道屏障渗透性增加，使细菌移位、内毒素进入血液，导致心力衰竭患者中的炎症反应（图1）。随后，这种关系得到了进一步的探索和提炼，变得更加具体。除了细菌移位和内毒素血症外，肠道菌群的代谢产物也对心力衰竭产生影响。一项研究表明TMAO水平升高对心衰患者具有预后价值，并表明肠道菌群与心衰患者不良预后之间存在潜在联系，这篇文章首次使用了“完善肠道假说”的概念。除了TMAO之外，SCFA和其他代谢物如TMAVA和苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylgutamine，PAGln）也在菌群和心力衰竭的相互作用中发挥着重要作用。到目前为止，心力衰竭与肠道菌群更具体的相关性已经得到证实，并且假设得到了进一步完善：心力衰竭时的充血会导致肠道通透性增加，进而引起细菌移位和炎症，而肠道菌群的改变会通过代谢产物（主要是TMAO、SFCA）加剧心力衰竭，从而形成恶性循环。
图1. 心力衰竭的肠道假说
心力衰竭的肠道假说指出，低心输出量和体循环充血导致肠道灌注减少，引起缺血，从而导致肠道屏障破坏。受损的屏障通透性增加，导致细菌易位、内毒素释放入血，引起炎症和心力衰竭恶化。
肠道菌群组成的变化
人类肠道内栖息着复杂的微生物生态系统，包括细菌、病毒和真菌，统称为肠道菌群。在此背景下，我们将讨论心衰患者肠道菌群发生的变化（表1）。多项研究表明，心力衰竭患者和健康对照者的肠道菌群组成不同（表2）。例如，某些细菌，如拟杆菌/普雷沃氏菌、直肠真杆菌和普拉梭杆菌在心力衰竭患者中更为常见，而其他细菌，如红蝽科、丹毒菌科和瘤胃球菌科则有所减少。这些变化还会影响全身状况，包括持续的T细胞激活和艰难梭菌感染的易感性增加。此外，心力衰竭患者肠道菌群的多样性也会降低。
表1. 心力衰竭患者肠道菌群的变化
表2. 心力衰竭中肠道菌群变化的研究总结
研究发现，与对照组相比，某些细菌，如拟杆菌/普雷沃氏菌、直肠真杆菌和普拉梭杆菌，在CHF患者中更为常见。此外，研究发现这些细菌更多地粘附在肠粘膜上。然而，Sandek A等人的另一项研究在分析了粪便中的厌氧菌和需氧菌后，发现更多的细菌局限于粘膜近区。Pasini E等报道指出CHF组弯曲杆菌、念珠菌、沙门氏菌、志贺氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌和念珠菌种类有所增加。具体来说，按照粪便的菌落形成单位/ml（×105）分析，纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）III至IV级患者中的念珠菌（37.2±4.4 vs 2.9±1.1）、弯曲杆菌（164.0±6.1 vs 8.3±1.3）、志贺氏菌（70.4±17.2 vs 7.9±1.7）及沙门氏菌（37.6±13.1 vs 20.2±4.9）高于NYHA I至II级的CHF患者，而两组之间的小肠结肠炎耶尔森氏菌（24.8±7.5 vs 23.1±5.9）数目相似。在心力衰竭患者中还观察到肠球菌属和肠球菌科的升高，从而导致乳酸水平升高。
心力衰竭患者中除了部分细菌增多外，某些细菌也会减少。研究表明，在评估个体核心可测量菌群（core measurable microbiota，CMM）时，心力衰竭患者中红蝽菌科、丹毒丝菌科和瘤胃菌科的丰度低于健康对照者。心衰患者中布劳特氏菌属、柯林斯菌属、未分类的丹毒科和未分类的瘤胃球菌科也较少。此外，心力衰竭患者的肠道菌群多样性显着降低。另一项研究表明，心力衰竭患者的直肠真杆菌和长链多菌水平低于健康对照组。心力衰竭中直肠真杆菌的趋势似乎是矛盾的，报道中同时存在增加及减少，它可能心力衰竭背后的病因的多样性相关。据报道，在冠心病患者中，直肠真杆菌的相对丰度明显高于健康对照组。因此，直肠真杆菌的丰度可能受到引起心力衰竭的疾病的影响。仍需进一步的研究来澄清这一矛盾现象。与老年心力衰竭患者相比，年轻患者中拟杆菌门的丰度较高，而变形菌的丰度较低。心力衰竭患者肠道菌群的丰富度减低，毛螺菌科、瘤胃球菌科粪杆菌和双歧杆菌科双歧杆菌的水平较低。此外，心力衰竭组中厚壁菌门和产生短链脂肪酸的细菌也有所减少。
另一项研究证实，肠道菌群的变化会导致炎症，导致细菌的繁殖以及抗炎细菌的减少。此外，心力衰竭患者的肠道菌群更容易受到影响，住院的心力衰竭患者更容易受到艰难梭菌感染的影响，这与院内死亡率有关。肠道菌群的变化不仅会影响其组成，还会影响全身状况。研究表明，持续的T细胞激活与心力衰竭患者肠道菌群的改变相关，这可能导致免疫系统的激活。
总的来说，以上发现表明肠道菌群在心力衰竭的病理生理学中发挥着重要作用，并有可能成为治疗靶点。
导致心力衰竭的代谢产物变化
研究发现，当食物在肠道中分解时，在菌群和宿主的共同代谢下，产生TMAO、SCFA和内毒素。在心力衰竭患者中，TMAO和内毒素的产生增加，从而导致心肌纤维化和肥大。肠道屏障也受到损害，导致炎症，引起心力衰竭恶化。此外，产生 SCFAs的细菌丰度减少，导致心力衰竭患者SCFAs水平较低。其他代谢物如TMAVA、苯乙酰谷氨酰胺PAGln也与心力衰竭相关（图2）。
图2. 导致心力衰竭的代谢产物变化
TMAO通过促进心脏纤维化和肥大、引起炎症和内皮功能障碍、诱导氧化和干扰生热作用而导致心力衰竭。SCFAs在预防心脏肥大和纤维化、减少炎症和满足能量代谢方面发挥着重要作用，SCFAs水平下降与心力衰竭有关。因此，维持体内足够的SCFAs水平可能有利于心力衰竭的预防和治疗。TMAVA促进心脏肥大并减少脂肪酸氧化。PAGln增加心衰时室性心律失常的风险。
TMAO
肠道菌群将日常饮食中的磷脂酰胆碱/胆碱、左旋肉碱和甜菜碱转化为TMA。然后TMA被释放到体循环中，通过肝脏黄素单加氧酶（flavin monooxygenase，FMO）家族成员的氧化代谢成为TMAO，其中FMO3为限速酶。在代谢过程中，大部分TMAO通过肾脏清除。
2011年的代谢组学研究称，由肠道菌群产生的TMAO能够预测心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险，证明接受选择性冠状动脉造影的心脏病患者的心血管事件的风险升高。此后，人们进行了进一步的研究，发现TMAO与多种CVD有关，包括心力衰竭、心肌梗死、高血压和糖尿病等。较高水平的TMAO被证实与较高的长期死亡风险相关。目前已鉴定出九个具有体外产生TMAO能力的菌株，包括变形菌门和厚壁菌门两个门，以及六个属：雷氏普罗威登斯菌、氢厌氧球菌、哈氏梭菌、天门冬梭菌、生孢梭菌、迟缓爱德华氏菌、弗格森埃希氏菌和彭内氏变形杆菌。
如表3所示，TMAO可以通过各种复杂的相互作用在分子、器官、组织水平上促进心力衰竭的发生，最终导致心脏纤维化和肥大，引起炎症和内皮功能障碍，影响氧化过程，甚至破坏产热作用。
表3. TMAO在心力衰竭中的机制研究综述
TMAO能够促进心肌纤维化和肥厚，导致心肌损伤。研究表明，富含TMAO的饮食可导致小鼠肺水肿、心脏扩大、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低和心肌纤维化。此外，体外环境下TMAO可诱导心肌细胞肥大，并促进Sprague-Dawley大鼠的心脏肥大和纤维化。使用药物抑制剂SIS3阻断 Smad3通路后，心房钠尿（atrial natriuretic peptide，ANP）和β-肌球蛋白重链（beta‐myosin heavy chain，β-MHC）的水平增加，心肌细胞的大小则变小。
TMAO暴露能够引发炎症反应和内皮功能障碍。TMAO与炎症状态密切相关，在小鼠中可以观察到炎症基因的表达增加。据报道TMAO会增加腹膜透析患者的炎症反应。具体来说，TMAO可增加间皮细胞中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor‐alpha，TNF-α）诱导的P-选择素的产生，并且TMAO促进高糖诱导的TNF-α和内皮细胞中CCL2的表达。此外，在小鼠中，活化的白细胞通过NF-κB通路被募集至内皮细胞。TMAO还被发现可通过激活ROS-TXNIP-NLRP3炎症小体诱导内皮功能障碍和炎症。此外，TMAO通过抑制SIRT3-SOD2-线粒体ROS信号通路来激活NLRP3炎症小体。
TMAO能够改变氧化过程，导致能量代谢紊乱。在小鼠和健康人群中，TMAO会加速与年龄相关的血管氧化应激和内皮功能障碍。TMAO与活检后内皮细胞中较高的硝基酪氨酸丰度以及氧化应激相关的内皮功能障碍之间的关联证明了这一点。此外，根据另一项研究，TMAO可能会损害心脏线粒体中的β-氧化过程，引起心脏能量代谢紊乱，并通过损害底物来降低丙酮酸代谢。
有趣的是，TMAO也会影响产热作用，进而促进心力衰竭。棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）以其产热特性而闻名，但它还具有其他功能。代谢组学分析表明，血浆TMAO水平升高与BAT产热减少有关。小鼠实验还表明，TMAO 可以通过抑制线粒体复合物IV的活性来降低心脏组织中的磷酸肌酸和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）水平。此外，扩张型心肌病患者TMAO水平升高且体温较低，这与心力衰竭的预后不良相关。这表明TMAO可能导致BAT功能障碍，从而促进心力衰竭。
SCFA
SCFAs是由1至6个碳原子组成的饱和脂肪族有机酸，其中乙酸盐（C2）、丙酸盐（C3）和丁酸盐（C4）含量最为丰富（≥95%）。SCFAs主要由肠道菌群从膳食纤维中产生。未代谢的SCFAs将进入门脉循环，少量SCFAs到达体循环（图3）。在衰竭的心脏中，由于线粒体外膜上的肉毒碱棕榈酰转移酶1（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1）活性降低，导致长链脂肪酸氧化受损，引起能量饥饿。然而，研究表明SCFAs可以绕过CPT1并为衰竭的心脏提供能量。除了被动分布外，SCFAs通过单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporters，MCT）转运到结肠细胞中，其中MCT1是分布最广泛的亚型。
图3. 短链脂肪酸的代谢
SCFAs 主要由肠道菌群从膳食纤维产生，并被线粒体用作能量来源。未代谢的SCFAs进入门脉循环，少量SCFAs到达体循环。
研究表明，高血压心力衰竭大鼠体内产生SCFAs的细菌减少，在CHF患者中也观察到同样的情况。对SCFAs亚型的研究表明，心力衰竭患者血浆丙酸盐、丁酸盐和异戊酸盐水平较低，而乙酸盐和戊酸盐水平没有差异。有趣的是，在充血性心力衰竭患者中，较高水平的SCFAs，尤其是丙酸盐和丁酸盐，与更好的心功能相关。
SCFAs在肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IECs）的增殖、分化和功能调节中发挥着至关重要的作用。作为IECs的主要能量来源，丁酸盐使用着人类结肠细胞中高达3/4的氧气并转化为酮体。除了为健康细胞提供能量外，丁酸盐还能抑制癌细胞的扩张，这被称为Warbur效应或丁酸盐悖论。丁酸盐也可以促进 IECs的连接完整性。此外，SFCAs可以预防心脏的病理生理变化，包括心脏纤维化、炎症和能量代谢紊乱。
在高血压心脏损伤和动脉粥样硬化的小鼠模型中，丙酸盐可以减轻心脏纤维化、心脏肥大和血管功能障碍。此外，SCFAs还具有免疫调节作用，丙酸盐已被证明可以减轻全身炎症，表现为脾脏中较少的效应记忆T细胞和Th17细胞，以及局部浸润不严重心脏免疫细胞。在纤维剥夺的小鼠中，SCFAs对心脏肥大和纤维化具有保护作用，这是由SCFAs受体G蛋白偶联受体（G‐protein‐coupled receptors，GPCR）43/GPCR109A介导的，并受L-3,4-二羟基苯丙氨酸和DNA甲基化调节的调节性T细胞水平二者的调节。
炎症与内皮细胞密切相关，内皮细胞与免疫细胞在炎症中起着协同调节的作用，炎症可以被脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和TNF-α激活。一旦被激活，内皮细胞炎症反应得到增强。LPS是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，可通过多种信号通路诱导炎症，而SCFAs可通过GPCR和组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylases，HDACs）抑制炎症。一般来说，SCFAs可以下调促炎因子并上调抗炎因子。例如，通过激活游离脂肪酸受体，乙酸盐可以减少单核细胞分泌 TNF-α。丁酸盐和丙酸盐可以下调LPS诱导的中性粒细胞中的TNF和一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS）表达。SCFAs还抑制其他促炎因子的产生，例如 IL-6、IL-8和MCP-1，并诱导单核细胞中具有抗炎因子的作用的IL-10的释放。有人认为SCFAs通过激活GPCR 41/43并抑制HDACs对LPS或TNF-α刺激的内皮细胞发挥抗炎作用。SCFAs除了具有调节炎症的作用外，还可以直接与内皮细胞相互作用，改善血管内皮功能。
SCFAs在能量代谢中发挥着重要作用，约占每日能量需求的10%。对于结肠上皮来说，SCFAs是主要能量来源，约占能量代谢的75%。乙酸盐是肝脏和脂肪细胞脂肪生成的前体，而丁酸盐与细胞生长、分化和线粒体活性有关，能够提高胰岛素敏感性，防止饮食引起的肥胖而不引起吞咽不足，并增强肠道屏障功能。另一方面，丙酸盐是糖异生的必要底物，并已被证明可以减少食物摄入和胆固醇合成。据报道，SCFAs可以支持衰竭的心脏，因为它们可以绕过CPT1并用作能量来源。总之，SCFAs的代谢率对于能量平衡至关重要，并且在各种代谢过程中发挥着关键作用。
其他物质
肠道菌群的变化是一个复杂的过程，它以多种方式与心力衰竭相互作用。除了TMAO和SCFAs之外，肠道菌群还通过其他物质影响心力衰竭，包括TMAVA、PAGln和其他物质。TMAVA由肠道菌群从三甲基赖氨酸产生，已发现其含量升高与心源性死亡和移植风险增加相关。研究表明TMAVA可以减少小鼠模型中的脂肪酸氧化并促进心脏肥大。PAGln由肠道菌群和人类肝脏产生，已被确定为心力衰竭的危险因素和预后指标，在临床和机制上都与心力衰竭的存在和严重程度有关。在小鼠心力衰竭模型中，PAGln通过TLR4/AKT/mTOR信号通路激活增加室性心律失常的发生率。
肠道菌群和心力衰竭的干预/治疗
近期研究强调了肠道菌群在心力衰竭发生和进展中的重要性，这引发了对多种饮食干预措施的探索，包括止得舒饮食（Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH）和地中海饮食、益生菌疗法、粪便菌群移植和抗生素，作为心力衰竭的潜在治疗方法（图4）。此外，其他干预措施，如维生素D、B族维生素、小檗碱和3,3-二甲基-1-丁醇（3,3‐dimethyl‐1‐butanol，DMB），也通过针对肠道菌群来降低心力衰竭风险的潜力进行了研究。在本节中，我们将讨论有关这些干预措施的研究及其对心力衰竭背景下肠道菌群的影响。
图4. 对心力衰竭肠道菌群的干预
针对心力衰竭肠道菌群的干预措施包括饮食干预，例如控制高血压的饮食方法（DASH）和地中海饮食、益生菌疗法、粪便菌群移植、抗生素和其他潜在方法。
饮食干预
肠道菌群与日常饮食密切相关，即使是短期的饮食调整，仅仅五天，也足以改变肠道菌群的组成并引起相应的适应性改变。顾名思义，DASH饮食旨在通过饮食方法来阻止高血压，它被认为是降低血压的有效饮食干预措施，尤其是减少膳食钠的摄入。与日常饮食相比，DASH饮食含有更丰富的蔬菜、水果和低脂乳制品。一项涉及35,004名参与者、中位随访期为22年的队列研究表明，DASH饮食可以降低心力衰竭的风险。在心力衰竭患者中，DASH饮食还可以改善6分钟步行测试表现、动脉顺应性、运动能力以及干预3个月后评估的生活质量评分。地中海饮食描述了至少16个地中海沿岸国家共有的饮食模式。地中海饮食除了与 DASH饮食类似，富含水果和蔬菜外，还以面包、其他形式的谷物、土豆、豆类、坚果、种子、橄榄油、少量红肉、低至中等摄入量的食物为特点，只含有少量的大量的乳制品、鱼、家禽和酒。尽管地中海饮食与CVD患者全因死亡率降低相关，但PREvención con DIeta MEDiterránea（PREDIMED）试验的预先指定二次分析并未发现心力衰竭发生率显着下降。需要进一步的试验来探索地中海饮食对心力衰竭患者的影响，因为上述分析可能不足以提供可靠的结论。一般来说，DASH 饮食和地中海饮食可能有助于预防心力衰竭，但需要高质量的证据来确定其疗效。
益生菌疗法
联合国粮食及农业组织和世界卫生组织（Food and Agriculture Organization/World Health Organization，FAO/WHO）对益生菌的定义已被广泛采用，该定义将益生菌描述为“当摄入足够量时可为宿主带来健康益处的活的微生物”。多篇文献显示，鼠李糖乳杆菌GR-1可以显着减轻心脏肥厚，不仅可以改善左室收缩功能，而且可以改善左室舒张功能，并在6周的随访期间维持LVEF和缩短分数，这表明益生菌治疗具有显着缓解心力衰竭的效果。据报道，在CHF患者中，多菌株益生菌可以通过调节Wnt信号通路来减少肌肉减少症并提高功能能力。一项针对心力衰竭患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，使用布拉氏酵母菌进行为期3个月的试验，结果表明可以改善LVEF，缩短左心房直径，并降低总胆固醇和尿酸水平。另一项随机、三盲、对照试验表明，益生菌酸奶可能通过提高sTWEAK 水平来帮助缓解CHF患者的炎症状态。然而，随机进行的靶向肠道菌群治疗心力衰竭（Targeting Gut Microbiota to Treat Heart Failure，GutHeart）试验发现，在标准护理的基础上，用布拉酵母菌或利福昔明治疗三个月，对HFrEF患者的LVEF、菌群多样性或所测量生物标志物没有显着影响。仍需要进一步的研究来探索益生菌治疗心力衰竭的潜在作用和机制。
粪便菌群移植
将健康捐赠者的粪便移植到另一个患者肠道的过程称为粪便菌群群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）或粪便移植。FMT主要用于治疗复发性艰难梭菌感染。然而，研究也集中在FMT治疗慢性疾病的潜力上，并且观察到了超级供体现象，表明当使用特定供体的粪便时FMT可能会更成功。尽管如此，FMT 也可能带来风险，例如将病毒群落与必要的菌群一起输入受体。虽然FMT对心力衰竭的潜在影响尚未得到充分研究，但思考相关的益处和风险十分重要，同时FMT可能有望作为心力衰竭的补充治疗。
抗生素
滥用抗生素会破坏个体菌群并造成有害影响。然而，在某些情况下，抗生素可能会有所帮助，因为菌群移位可能会导致危害。例如，ST段抬高型心肌梗死后，菌群移位可诱发炎症和心血管事件，而抗生素可缓解炎症和心血管事件。利福昔明通过发挥抗炎作用和促进双歧杆菌和乳酸菌的生长广泛用于治疗菌群毒性和易位。然而，抗生素对心力衰竭肠道菌群的影响尚未得到广泛研究。但值得注意的是，抗生素是一把双刃剑，需要仔细权衡潜在的益处和风险。
其他干预
有证据表明，高TMAO水平与维生素D缺乏有关，表明维生素D可能有助于降低患者的TMAO水平。此外，一项研究表明，与单独使用维生素D相比，B族维生素联合维生素D可以引起胆碱代谢的变化，降低TMAO水平。此外，口服小檗碱四个月已被证明可以通过维生素样作用减少动物肠道中TMAO的产生，并降低患者粪便和血浆中TMA和TMAO的水平。据报道，DMB通过下调血浆TMAO水平，抑制TGF-β1/Smad3和p65 NF-κB信号通路，减轻心脏肥大、纤维化和炎症，从而改善压力超负荷引起的心力衰竭小鼠的心脏功能并减轻心脏重塑。此外，中药已被证明与肠道菌群存在相互作用，中药可调节新陈代谢并由肠道菌群代谢。
结 论
心力衰竭的肠道假说强调了针对肠道菌群进行心力衰竭干预或治疗的潜力。心力衰竭时肠道菌群的组成和多样性发生改变，与健康个体相比，心力衰竭患者会产生更多的TMAO和更少的SCFAs。TMAO通过促进心脏肥大、纤维化、炎症和内皮功能障碍促进心力衰竭，而SCFAs则通过防止病理生理变化和满足能量代谢具有保护作用。其他菌群代谢物如TMAVA和PAGln也可能在心力衰竭中发挥作用。饮食干预和益生菌治疗已显示出缓解心力衰竭和改善心脏功能的潜力。然而，还需要进一步的研究来确定FMT和抗生素在心力衰竭治疗中的有效性。总体而言，肠道菌群代表了心力衰竭新治疗方法的一个有潜力的途径。
引文格式：
Chen, An‐Tian, Jian Zhang, and Yuhui Zhang. 2023. “Gut Microbiota in Heart Failure and Related Interventions.” iMeta e125. https://doi.org/10.1002/imt2.125
作者简介
陈安天（第一作者）
● 北京协和医学院中国医学科学院阜外医院博士研究生。
● 研究方向：心血管病学，机器学习，医学伦理等。
张健（通讯作者）
● 北京协和医学院长聘教授，主任医师，博士/博士后导师，FESC，FACC，FHFSA。
● 现任中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心首席专家、HFCU首席专家。国家卫健委心血管病药物研究重点实验室主任。国家心血管病中心阜外医院药物与实验伦理委员会主任委员。兼任中国医师协会心力衰竭专业委员会主任委员；《中华心力衰竭和心肌病杂志》总编辑；国家心血管病专业质控中心专家委员会心力衰竭专家工作组组长；中华医学会心血管分会重症学组副组长；2018长城心血管病大会主席。获政府（国务院）特殊津贴、国家卫生计生委突出贡献中青年专家称号、第二届“国之名医·卓越建树”奖、第十一届中国医师奖。2019年美国心力衰竭学会授予HFSA荣誉会员称号。为Enpa reduced HF；Enpa preserved HF；Victoria；Paradigm HF等六项国际多中心研究的National Leading PI。
张宇辉（通讯作者）
● 主任医师，博士生导师；中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心主任，HFCU主任。
● 中国医师协会心力衰竭专业委员会总干事；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会秘书长；中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长；国家心力衰竭医联体和中国心力衰竭质控项目秘书长；中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会常委；中国老年学会和老年医学学会肿瘤心脏病专家委员会副主委；中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会常委；中华心力衰竭和心肌病杂志编辑部主任和副主编；JACC: CadioOncology Cardiac Failure Review，Cardiology Discovery编委和国际编委。
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2卷2期
期刊简介
“iMeta” 是由威立、肠菌分会和本领域数百位华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表原创研究、方法和综述以促进宏基因组学、微生物组和生物信息学发展。目标是发表前10%(IF > 15)的高影响力论文。期刊特色包括视频投稿、可重复分析、图片打磨、青年编委、前3年免出版费、50万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊发行！
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