点击蓝字 关注我们
解码先天性心脏病患者肠道微生态奥秘
iMeta主页：http://www.imeta.science
综述
● 原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.144
● 2023年10月30日，中国医学科学院阜外医院李守军团队在 iMeta 在线发表了题为 “From heart to gut: Exploring the gut microbiome in congenital heart disease” 的文章。
● 本综述讨论了肠道菌群在先心病免疫、肠道屏障、神经发育和围手术期中的作用。通过更好地了解先天性心脏病与肠道菌群之间的相互关系，本综述旨在为改善先心病患者的临床管理和预后做出贡献。
● 第一作者：刘禹泽、黄源
● 通讯作者：李守军（drlishoujunfw@163.com）
● 合作作者：何奇彧、窦铮、曾敏、王旭
● 主要单位：中国医学科学院阜外医院小儿外科中心、中国医学科学院阜外医院小儿重症监护室
杂志封面
封面简介：在生命早期发育的关键阶段，肠道菌群起着至关重要的保护作用，能够加强儿童的代谢和免疫平衡。然而，在患有严重先天性心脏病的儿童中，肠道菌群受到干扰并导致肠道生态失调。这种破坏不仅会引发代谢扰动，还会引发不受控制的炎症级联反应。这种扰动有可能严重影响围宿主免疫、肠道屏障、神经发育和围术期各种病理生理状态之间的复杂相互作用，从而加剧先天性心脏病的复杂性。因此，明确肠道菌群与这些关键要素之间的关系，对于先心病患儿的临床管理和改善他们的预后至关重要。相关主题由阜外医院李守军教授课题组综述，杂志封面由阜外医院黄源提供。
亮 点
● 患有先天性心脏病的儿童在生命早期存在肠道菌群失调；
● 肠道菌群通过免疫刺激和微生物代谢产物影响先天性心脏病，影响免疫力、肠道屏障和炎症；
● 肠道菌群与先天性心脏病之间的相互作用在先天性心脏病的发展、治疗和预后中起着重要作用。
摘 要
先天性心脏病是一种普遍存在的出生缺陷，也是导致儿童死亡的一个重要因素。先天性心脏病的主要特征包括心血管畸形和血液动力学紊乱。然而，先天性心脏病的影响超出了循环系统。有证据表明，先天性心脏病患者的肠道菌群出现失调。与先心病相关的慢性缺氧和炎症会影响肠道菌群，导致其数量、丰度和组成发生改变。肠道菌群除了提供必需的营养物质外，还与宿主免疫系统直接互动，并通过代谢产物间接互动。异常的肠道菌群或其产物可通过受损的肠道屏障进入血液，导致炎症状态。肠道菌群的代谢产物，如短链脂肪酸和三甲胺N-氧化物，在先心病的发病、治疗和预后中也起着重要作用。本综述讨论了肠道菌群在先心病免疫、肠道屏障、神经发育和围手术期中的作用。通过更好地了解先天性心脏病与肠道菌群之间的相互关系，本综述旨在为改善先心病患者的临床管理和预后做出贡献。
视频解读
Bilibili：https://www.bilibili.com/video/BV19N411j7gk/
Youtube：https://youtu.be/eKlNC9b7AhU
中文翻译、PPT、中/英文视频解读等扩展资料下载
请访问期刊官网：http://www.imeta.science/
全文解读
引 言
先天性心脏病是一种常见的出生缺陷，全球约有2%的活产新生儿患有该病，而且该病仍是导致婴儿发病和死亡的一个重要因素。尽管医疗技术的进步导致与先天性心脏病相关的死亡率下降，但先天性心脏病患者仍面临着神经发育障碍、免疫功能障碍、感染和癌症的高风险。这些潜在的并发症严重影响着先天性心脏病患者的长期健康，也凸显了管理这种复杂的先天性疾病所面临的持续挑战。
研究显示，栖息在胃肠道中的微生物数量庞大，据估计其数量超过1014，其基因组的丰富程度约为人类基因组的100倍。肠道微生物群与其宿主之间复杂的相互作用远不止提供必需的营养物质。这种交叉对话对维持体内平衡至关重要，研究表明它在各种生理系统（包括但不限于神经、免疫和内分泌系统）的发育过程中发挥着重要作用。此外，肠道菌群还参与了一系列病理状况的进展，如肠道上皮屏障功能障碍和全身性炎症。
近年来，研究人员发现，肠道菌群的组成和多样性对个体对各种疾病的易感性有重大影响。肠道菌群已被证实与各种心血管疾病有关。在我们之前的研究中，我们提供了初步证据，证明肠道菌群异常加上新陈代谢紊乱，与患有危重先天性心脏病的新生儿的免疫失衡和不利的临床结果有关。这一发现强调了恢复最佳肠道微生物群以维持宿主代谢和免疫平衡的重要性。此外，心脏病的一些病理生理特点，如慢性缺氧，与肠道菌群的组成和平衡变化有关。心脏手术，尤其是需要使用体外循环的手术，与微生物组紊乱和肠道上皮屏障功能障碍有关，最终导致术后全身炎症反应。此外，在接受心脏重症监护的患者中也观察到了微生物组组成的显著变化，这与临床结果有关。
以肠道菌群和先心病为重点的研究确定了肠道菌群在先心病中的重要作用。我们认为，肠道菌群在先心病中的重要作用需要进一步强调和探讨。本综述侧重于肠道菌群在小儿免疫、肠道屏障、神经发育、心脏手术和术后儿科重症监护室中的作用。我们汇集了肠道菌群在先心病多个方面的关系，旨在了解这些关联的潜在机制和影响，重点是确定潜在的治疗干预措施和未来的研究方向（图1）。
图1. 先天性心脏病与肠道菌群之间的关
肠道菌群通过产生代谢产物和免疫刺激对机体产生影响。在先天性心脏病的发展过程中，肠道菌群在改变肠道屏障功能、调节免疫系统以及影响心脏手术引起的损伤和炎症程度方面发挥着关键作用。
生命早期肠道菌群的形成和发展
肠道菌群的形成在胎儿期至成年期间经历动态变化。不同阶段梭菌门与拟杆菌门比率变化不同：婴儿为0.4，成人为10.9，老年人为0.6。研究表明胎粪中存在微生物群落，其源自子宫并与肠道定植有关。芽孢杆菌和其他梭菌门是胎粪中优势细菌群。同样，在婴儿中最丰富的是梭菌门和拟杆菌门，其次是放线菌门和变形菌门。婴儿粪便微生物群落的物种多样性在出生后的第24小时内最高，并在产后第一周减少。这种变化可能归因于母体或其他来源的某些微生物群未能定植于新生儿的消化道。在生命早期，双歧杆菌科通常增加，并成为婴儿粪便中的优势菌群。然而，随着年龄增长，属于双歧杆菌长双歧杆菌的比例下降。在健康成年个体中，拟杆菌门和梭菌门占优势。
与成年人相比，儿童肠道菌群的个体间变异更为显著。在早期生活阶段，多种因素可以影响肠道菌群的组成。母体肥胖与新生儿梭菌门的丰富度以及患超重的风险增加相关。一项荟萃分析指出产时抗生素使用、母体超重/肥胖以及妊娠体重增加与婴儿肠道菌群多样性减少相关。早产儿与足月婴儿相比，表现出更高水平的兼性厌氧菌群和较低水平的严格厌氧菌群。比较婴儿与母亲的粪便样本表明，72%的顺产婴儿早期生命微生物群落与其母亲相匹配，而剖宫产新生儿中这一比例为41%。通过人乳的母婴菌群传播是婴儿获得微生物群的重要途径，如双歧杆菌和葡萄球菌。人乳寡糖可能部分影响婴儿肠道菌群的变异和肠道屏障功能，适用于母乳喂养的婴儿。某些微生物，包括婴儿长双歧杆菌亚种、脆弱拟杆菌和常见拟杆菌菌株，可以代谢人乳寡糖。此外，配方奶喂养会导致肠道菌群变化，与儿童肥胖有关，可能归因于出生后3-4个月左右拉克诺斯菌科相对丰度较高。值得注意的是，母乳喂养婴儿的肠道菌群不仅来自母乳本身，还来自乳晕皮肤。据报道，母乳喂养的婴儿27.7%的细菌来源于母乳，10.3%来源于乳晕皮肤。引入固体食物与产生丁酸菌的细菌数量增加以及肠杆菌科和葡萄球菌数量减少相关。影响婴儿菌群的另一个因素是抗生素的使用，这与微生物群的丰富度和多样性的降低有关。产时抗生素使用影响婴儿肠道菌群的微生物群落和抗微生物基因。一项针对抗败血症广谱抗生素的随机试验表明双歧杆菌的丰度下降，克雷伯菌和肠球菌的丰度增加。
微生物代谢产物与心血管疾病
微生物组代谢物在各种生理过程中发挥重要作用，并被发现对心血管疾病有显著影响（图 2）。其中一些代谢物包括短链脂肪酸（SCFAs）、三甲胺（TMA）和三甲胺 N-氧化物（TMAO）。短链脂肪酸是碳原子数少于六个的脂肪酸，由未消化的碳水化合物经糖酵解发酵产生，主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成。短链脂肪酸可靶向心血管系统以及免疫系统和脂肪组织等其他系统中各种细胞的信号受体。短链脂肪酸通过作为G蛋白偶联受体的配体来调节血压，包括 GPR41、GPR43、GPR109A、OR51E2 和 OR51E1。短链脂肪酸与G蛋白偶联受体之间的联系会影响血管内皮细胞和免疫细胞，导致外周血管阻力增加、血管重塑和肾脏钠吸收。短链脂肪酸对动脉粥样硬化性心血管疾病有保护作用。用丙酸盐喂养载脂蛋白 E 基因敲除缺陷小鼠可抑制血管紧张素 II 诱导的动脉粥样硬化。
图2. 微生物代谢产物与心血管疾病之间的关系
短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群在发酵难以消化的多糖时产生的，并作用于特定的 SCFAs 受体。三甲胺（TMA）是肠道菌群的代谢产物，在肝脏中通过黄素单氧化酶（FMOs）进行氧化，随后转化为三甲胺 N-氧化物（TMAO）。这些代谢物对心血管系统产生直接和间接的影响，并与某些心血管疾病相关。
肠道微生物群会分解含有三甲胺的化合物，如红肉，从而产生三甲胺。然后，这些三甲胺会在宿主肝脏中进一步氧化，生成三甲胺 N-氧化物。血浆中三甲胺 N-氧化物水平升高与全因心血管死亡率和主要不良心脑血管事件的发生率增加有关。三甲胺 N-氧化物具有促动脉粥样硬化的特性，通常是通过增强血管内皮细胞炎症反应、抑制胆固醇反向外流、促进血小板聚集和血栓形成。三甲胺 N-氧化物可激活 NLRP3 炎症小体，进而引发血管炎症。此外，高循环 三甲胺 N-氧化物水平与各种类型的肺动脉高压预后不良有关，包括与心脏病相关的肺动脉高压。
肠道微生物群影响胆汁酸的代谢，尤其是二级胆汁酸。初级胆汁酸在肝脏中合成，然后与甘氨酸或牛磺酸共轭形成共轭胆汁酸。共轭胆汁酸被分泌到胆汁中，然后进入肠道，在肠道微生物群中被解聚并转化成仲胆汁酸。一级胆汁酸与二级胆汁酸的比例可能是心血管疾病的重要影响因素。慢性心力衰竭患者的一级胆汁酸水平降低，二级胆汁酸水平升高。胆汁酸被证实与脂质代谢、糖代谢和炎症有关，这可能是胆汁酸代谢在心血管疾病中非常重要的原因。
大量研究表明，宿主肠道微生物群的破坏会严重影响各种心血管疾病的发生和发展。据观察，母体肠道微生物群的改变（以α多样性和独特的微生物群组成减少为特征）以及血浆代谢物的变化与后代罹患先心病的风险增加相关。某些益生菌成分的减少可能会通过肠道屏障受损、慢性炎症和胰岛素抵抗影响胎儿发育。在先心病和心力衰竭患者中观察到肠道微生物组和代谢紊乱，其特点是微生物组多样性和丰富度下降，视黄醇代谢下调。法洛氏四联症修复患者血清胆汁酸水平与右心室舒张末期容积指数呈正相关，这可能提示右心室功能障碍和全身充血导致肝功能受损。
先天性心脏病，肠道菌群和免疫
随着心脏和肠道的形成，胎儿的免疫系统也开始发育。功能性胸腺和循环 T 细胞的产生始于妊娠 10-11 周，B 细胞可在妊娠 12-23 周期间在脾脏中检测到。分娩过程会让婴儿接触到各种微生物，启动皮肤和胃肠道中有益细菌的定植。研究强调了免疫系统在慢性阻塞性肺病中的作用，慢性阻塞性肺病的主要特征是全身炎症和免疫改变。
先心病患者体内存在循环标志物，主要是细胞因子。Fan 等人报告了对先心病患者免疫激活的观察，其表现为炎性细胞因子的升高和抗炎细胞因子的降低。经导管超声心动图治疗后，这些细胞因子水平恢复正常。多项研究报告称，先心病患者体内肿瘤坏死因子-α和白细胞介素（IL）-6 水平升高。已有研究证实，生长分化因子-15、β2-微球蛋白的水平与慢性心力衰竭的严重程度呈正相关。此外，循环炎性细胞因子的升高可能与先心病患者的膈肌功能障碍和限制性通气障碍有关。其他循环标志物，如 IL-1、IL-8、血浆内毒素和胃泌素，也表明先心病存在全身炎症。
先心病患者，尤其是紫绀型先心病患者，会持续暴露于缺氧导致的心肌应激，从而在细胞水平触发先天性免疫系统的激活，导致促炎症细胞的活化。中性粒细胞-淋巴细胞比值升高已在先心病患者中发现。先天性免疫系统的其他组成部分，包括单核细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞也会被激活。T 细胞是适应性免疫反应的关键组成部分，因为它们具有识别和选择性靶向病原体的能力。成熟后的 T 细胞在全身循环，在血液和淋巴系统中巡逻，寻找外来入侵者。当 T 细胞在胸腺内成熟时，会产生一种称为 T 细胞受体切除环（TRECs）的副产品，作为淋巴细胞生成的生物标志物。与正常人群相比，在患有先天性心脏病的儿童中观察到 TRECs 水平降低，TRECs 拷贝数减少和过早出现与感染引起的住院治疗有关。然而，在 TRECs 水平与先心病严重程度之间未发现相关性。
心脏畸形的手术修复通常发生在一生中的最初几年。胸腺切除是先心病手术中经常进行的一种手术，目的是提高心脏的可见度，方便手术干预，同时这一过程也可能对先心病患儿正在进行的免疫发育产生影响。先心病患者的早期胸腺切除与 T 细胞区系的变化有关，包括 T 细胞总数、CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞的减少以及 T 细胞受体多样性的降低。胸腺切除患者的外周幼稚 T 细胞亚群与胸腺萎缩老年人的免疫特征相似，其特点是 CD4+CD45RA+CD62L+ T 细胞数量减少。
病原体相关分子模式由微生物群的表层蛋白、鞭毛、纤毛和多糖等组成，可被模式识别受体特异性识别。通常情况下，持续的交流不会导致炎症，相反，它会增强宿主的免疫功能。然而，当共生微生物被错误识别时，就会出现持续激活的免疫反应，这可能对宿主不利。肠道微生物组可在生命早期对宿主免疫稳态产生重大影响，在出生后肠道内毒素耐受性的发展中发挥重要作用，并对免疫细胞产生影响。据报道，双歧杆菌的相对丰度越高，CD4++ T 细胞反应和疫苗记忆就越好。短链脂肪酸可上调抗炎细胞因子，同时下调促炎细胞因子，具有全身抗炎作用。短链脂肪酸通过激活游离脂肪酸受体 2/3 型、GPR109A 以及抑制组蛋白去乙酰化酶，调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB信号通路。共生微生物群产生的短链脂肪酸可促进胸腺外调节性 T 细胞的生成，并改善肠道炎症的发展。另一种代谢产物--12,13-二羟基甲壳素（一种单羟基脂肪酸）会影响生命早期调节性T细胞的发育。
低氧和组织低灌注影响肠屏障
慢性缺氧是先心病的一个标志性病理生理特征。由于心脏或大血管结构异常，先心病患者可能会出现低氧血症或组织缺氧。缺氧的程度主要取决于心脏畸形的类型和严重程度，包括分流（如动脉导管未闭）、血流阻塞（如主动脉粥样硬化）、泵血不足（如扩张型心肌病）和紫绀型先天性心脏病（如法洛四联症）。
众所周知，缺氧与炎症有关。心肌对慢性缺氧的反应与细菌感染类似，会导致活性氧等分子的生成。缺氧会诱导线粒体复合物 III 产生活性氧，激活炎症通路并刺激促炎细胞因子的产生。尽管消化道尤其是大肠内的氧气浓度较低，病理生理缺氧仍会引起肠道炎症和肠道屏障损伤。在炎症条件下，中性粒细胞产生的氧化应激会导致内皮间连接破坏，并促进炎性细胞穿过内皮屏障迁移，有助于病原体的清除并导致组织损伤。患有先天性心脏病的儿童面临肠屏障损伤的风险增加。患有先天性心脏病的新生儿肠球菌过度生长与肠道屏障功能障碍和炎症反应刺激有关，肠道脂肪酸结合蛋白和 D-乳酸盐水平升高就是证明。Steck 等人指出肠球菌通过明胶酶（一种由粪肠球菌分泌的金属蛋白酶）破坏肠道屏障。
缺氧诱导因子（HIF）是一种蛋白质二聚体，在对缺氧的适应性反应中协调多个基因的表达（图 3A）。作为适应慢性缺氧的关键分子，HIF-1α上调葡萄糖利用，下调脂肪酸利用，以维持 ATP 供应和心脏功能。在居住在高海拔地区的心脏病患者中发现了 EPAS1（编码 HIF-2α 的基因）的突变。这些 EPAS1 基因突变与血管生成有关，显示了对慢性缺氧的适应性。
图3. HIF 和 NF-κB 的调控
(A) HIF 在缺氧和正常缺氧条件下的调控。在缺氧条件下，HIF-α 稳定并与 HIF-β 形成复合物。这种 HIF 复合物转运到细胞核，与缺氧反应元件（HRE）结合，并激活帮助细胞适应低氧的基因。在正常缺氧条件下，HIF-α 被脯氨酰羟化酶（PHDs）羟化。羟化后的 HIF-α 再由 von Hippel-Lindau 蛋白（VHL）催化，随后通过蛋白酶体途径降解。(B) NF-κB 的典型激活过程。NF-κB 位于细胞质中，与抑制蛋白 IκBα 结合。当 IκB 激酶（IKK）被激活时，IκBα 会被磷酸化并通过泛素化途径降解。随着 IκBα 的降解，p50 和 RelA 二聚体转运到细胞核，在那里激活多个靶基因的转录。
HIF 的重要作用之一是通过调节与紧密连接和上皮表面修复相关的分子来维持肠道屏障功能。微生物组通过产生代谢物并与肠道粘膜中的 PRR 相互作用来维持肠道屏障，从而维护肠道平衡。健康饮食经微生物组代谢后产生有益的代谢物，这些代谢物与位于膜或核上的特定受体相互作用，调节 HIF 并增强屏障功能。例如，微生物衍生的丁酸盐通过抑制 HIF 丙氨酰羟化酶稳定 HIF。
慢性缺氧会增加活性氧的水平，也与 NF-κB 的激活有关。NF-κB 以 p50 和 RelA 亚基的异二聚体形式存在。激活后，NF-κB 二聚体会转位到细胞核中，并调节某些炎症基因的转录（图 3B）。肠道微生物群可影响 NF-κB 介导的炎症通路。唾液链球菌可抑制肠上皮细胞中 NF-κB 及其下游炎症细胞因子的活化。
与低氧血症类似，肠道灌注减少也是导致肠上皮屏障功能障碍的一个危险因素，从而导致对脂多糖或其他病原体相关分子模式的摄取增加。粘膜免疫功能受损和肠道屏障功能减弱可导致细菌和/或其产物从肠腔转运到邻近组织，引发炎症反应和随后的粘膜上皮损伤（图 4）。心脏畸形是肠道灌注不足导致坏死性小肠结肠炎的危险因素。肠道灌注减少会引发炎症，而炎症又会引发继发性血管收缩，从而加重肠道灌注不足，进而形成灌注不足和炎症的循环。在右心功能不全的患者中，全身静脉充血会导致肠道水肿，并促进内毒素从肠道转移到血液中。
图4. 病理性缺氧/低灌注会导致微生物组失调和肠道屏障功能障碍
病理性缺氧/低灌注可能会导致肠道屏障完整性的改变。粘液屏障中的保护性肽和上皮细胞之间的紧密连接是维持肠道稳态的重要组成部分。肠道屏障的减弱可能促进细菌和/或它们的副产物从肠腔转移到周围组织，从而引发加剧的炎症反应。
先天性心脏病儿童的肠道菌群与神经发育
心脏畸形患者容易出现神经发育障碍。近一半接受过心脏介入治疗的儿童会出现神经发育障碍，导致认知功能障碍、注意力和多动困难、运动功能障碍、语言和沟通能力受损等各种问题。神经发育障碍始于妊娠期，因为先天性心脏病的复杂循环会影响胎儿大脑的血液输送。以大动脉转位为例，胎儿大脑接受的是静脉血，其特点是氧气和代谢基质减少。与胎龄和身体发育相似的正常胎儿相比，大动脉转位胎儿的脑-体比（brain-body ratio）较低，小脑-总脑比（cerebellum-total brain ratio）较高，这表明胎儿的大脑发育尚未成熟。早产、慢性缺氧和手术干预等风险因素可能会对神经发育障碍从胎儿期到儿童期的进展产生累积效应，并可能持续到学龄期甚至成年期。血流动力学受损的先天性心脏病患儿在粗大运动、精细运动和语言相关技能方面存在缺陷。此外，使用体外循环进行心脏手术的儿童在认知和精细运动技能方面表现较差。
先心病患者脑损伤的机制尚未得到充分研究。组织缺氧和全身炎症可导致血脑屏障功能障碍，进而对神经系统造成损伤，高分子量神经丝蛋白磷酸化形式的存在即表明了这一点。研究人员试图找出先天性心脏病患者大脑与健康人大脑在形态学上的差异。研究发现，患有先天性心脏病的胎儿大脑成熟延迟，胎龄和体重调整后的大脑总体积较小。此外，患有先天性心脏病的儿童海马体积和表面积较小，这些形态改变与执行功能相关。
大脑发育延迟会增加获得性白质损伤的易感性。一项对患有大动脉转位的胎儿/新生儿进行术前磁共振成像扫描的队列研究显示，胎儿的脑容量与出生后获得性白质损伤有关。大脑的不成熟增加了脑白质对缺氧缺血性脑损伤的脆弱性。早在 20 世纪 90 年代，人们就发现后天性神经病理学，如缺氧缺血性病变和颅内出血，与持续时间超过 40 分钟的低体温体外循环程序有关。在猪模型中观察到体外循环引起的少突胶质细胞发育不良和小胶质细胞扩张，表明存在脑损伤。术后核磁共振成像扫描结果表明，接受全身麻醉的早产儿发生脑异常的风险增加。
肠道微生物组与生命早期的神经发育和血脑屏障的完整性有关，而血脑屏障的完整性会导致心脏病患者的神经发育障碍。肠道微生物组可通过微生物刺激细胞因子或来自肠道微生物组的代谢产物影响血脑屏障的完整性。无病原体小鼠表现出较高的血脑屏障通透性，这种通透性从宫内期开始并维持到成年期。然而，暴露于无病原体的肠道微生物组可恢复血脑屏障的通透性，并增强紧密连接蛋白的表达。肠道微生物群的神经保护作用可由代谢物介导。研究发现，产生大量短链脂肪酸的微生物组，如酪酸梭菌，可改善小鼠血脑屏障的完整性。此外，三甲胺 N-氧化物已被证明能增强血脑屏障的完整性，保护血脑屏障免受炎症损伤，并通过紧密连接调节因子Annexin A1改善认知功能。另一种保护性代谢物是对甲酚葡萄糖醛酸，它是氨基酸酪氨酸和苯丙氨酸的肠道代谢物。这种代谢物通过拮抗脂多糖受体 TLR4 促进血脑屏障的完整性。
肠道微生物群对大脑发育过程中的神经免疫有重大影响。母体微生物组产生的信号可能会影响胎儿小胶质细胞的发育。微生物组代谢物已被证明会影响小胶质细胞的成熟和功能。乙酸盐已被确定为小胶质细胞成熟和维持其平衡代谢状态所必需的短链脂肪酸。此外，母体围产期摄入益生菌会导致后代星形胶质细胞新陈代谢的改变，前额叶皮质PFKFB3的表达增加。
肠道菌群与小儿心脏外科手术
心血管手术会导致肠道菌群发生重大改变。AardemaH等人分析了接受冠状动脉旁路移植术和/或瓣膜手术患者的粪便样本。16sRNA基因测序发现，病原菌（如Eggerthella, Enterococcus, Rothia, Peptococcus）显著增加，而严格厌氧的产短链脂肪酸菌（如Anaerostipes, Faecalibacterium, Blautia, Roseburia）减少。围手术期肠道微生物群失衡可能与患者的临床特征和术后并发症有关。术后肠道微生物群失调和代谢异常会影响患者对心脏手术相关急性肾损伤的易感性。分析发现，大肠埃希氏菌、粘膜罗氏菌和无毒梭菌是与急性肾损伤相关的微生物组。同样，通过分析术后假性腹水的心脏手术患者的粪便样本，发现葡萄球菌和假单胞菌的数量增加。
体外循环是心脏手术中采用的一项关键且极具挑战性的技术，可暂时承担心肺功能，确保持续的血流和供氧。大多数先心病手术都需要进行体外循环，而体外循环会给手术带来额外的风险，如缺血-再灌注损伤。短链脂肪酸已证明能够改善缺血-再灌注损伤后的心脏功能。丙酸盐可通过GPR41缓解血管紧张素II水平的升高，从而起到保护心肌缺血-再灌注损伤的作用。丁酸盐治疗可通过肠道-大脑神经回路显著改善心肌缺血-再灌注损伤，膈下迷走神经切断术可抑制这种改善。其他具有心脏保护作用的代谢物，包括尿石素B，可通过p62/Keap1/Nrf2信号通路防止缺血-再灌注损伤。
体外循环会在肠道和全身水平诱发炎症。在心脏骤停手术后的早期阶段，中间单核细胞的CD64、TLR2和TLR4水平升高，这可能与术后恢复受损和器官功能障碍有关。经典的围手术期指标中性粒细胞-淋巴细胞比值可反映全身炎症，并与肠道菌群的组成相关。中性粒细胞-淋巴细胞比值升高通常是导致心脏畸形手术不良后果的风险因素，包括通气时间延长、法洛四联症修复后恢复室和住院时间延长、心输出量降低以及双向Glenn手术后单个心室生理功能恶化。与未接受心脏手术（未进行体外循环）的儿童患者相比，接受心脏缺血手术（进行体外循环）的儿童患者体内放线菌和蛋白菌的相对丰度更高，肠道屏障功能也明显失调。一项动物实验进一步揭示了体外循环介导的肠道微生物群失调、短链脂肪酸水平降低、炎症细胞因子表达和肠上皮屏障功能障碍。在体外循环诱导的全身炎症过程中，肠上皮屏障功能障碍是一个重要因素。体外循环后claudin-2和claudin-3的失调可能提示紧密连接受损和肠道通透性升高。然而，肠道屏障功能的丧失似乎始于术前，其标志是肠道FABP2浓度升高。患有先天性心脏病的儿科患者基线微生物群遭到破坏，其中包括大量表达脂多糖的促炎症细菌，而促进肠道健康的细菌则减少了。这些干扰可能归因于先心病相关的慢性缺氧，其严重程度可能会因随后的体外循环而加剧。
肠道屏障受损的风险因素不仅包括血液循环异常、低氧血症和肠道灌注不良，还包括手术损伤。研究指出，接受过心脏病手术的儿童表现出异常的肠道通透性。通透性受损会导致术后内毒素血症、全身炎症和器官功能障碍。心脏畸形手术后会激活多种通路，包括病原体感应通路、抗原处理通路和免疫抑制通路。Fontan手术是一种针对复杂先天性心脏病的姑息性干预措施，它在右心房和肺动脉之间建立连接，将缺氧的血液直接转入肺部，而无需经过受损的右心室。Fontan循环能明显提高某些心脏病患者的存活率；但它也有一些严重的长期并发症，如蛋白丢失性肠病。Fontan相关蛋白丢失性肠病可能与肠系膜血管阻力升高有关。Fontan相关蛋白丢失性肠病患者的肠道通透性异常，全身促炎细胞因子升高，以肠道FABP、TNF-α和IL-6为特征。术后使用抗生素会降低肠道菌群的丰富度和多样性，增加肠球菌和乳酸杆菌的相对丰度。与术前使用抗生素相比，术后使用抗生素会持续影响肠道菌群，可能需要停用抗生素2周以上才能减少。
讨 论
尽管大量研究已经阐明了肠道菌群在生命各方面（包括生长、衰老和各种疾病）中的关键作用，但关注先心病的研究却很少。先心病病与肠道菌群之间存在着双向的相互影响。然而，人们主要是通过其他相关领域的研究，特别是儿科和成人心血管外科的研究，来探索两者之间的相互作用。另一个与先心病相关的重要领域是早产。虽然先天性心脏病和早产是两种不同的疾病，但患有先天性心脏病的新生儿更有可能早产，而早产新生儿合并先天性心脏病的可能性也更大。先天性心脏病患儿和早产儿有某些相似之处，如呼吸困难、住院时间延长、促炎症环境、免疫系统不成熟和肠道菌群失调等。
早产儿自出生起就面临持续的炎症挑战。在免疫防御方面，早产儿主要依靠非特异性先天性免疫，T细胞反应（包括由负责调节炎症的T辅助细胞介导的反应）的功能可能不太有效。早产儿未成熟的心脏在暴露于全身性炎症时，参与心脏发育的基因的表观遗传修饰可能会受到干扰。早产儿的肠道环境会促进兼性厌氧菌的繁殖，原因包括黏膜层不完整、紧密连接的通透性增加以及抗菌肽减少等。肠道微生物群的菌群失调可能与各种病理情况有关。以坏死性小肠结肠炎为例。患有坏死性小肠结肠炎的婴儿肠道微生物群谱中长双歧杆菌的相对丰度明显较低，而泄殖腔肠杆菌的相对丰度较高。早产儿对坏死性小肠结肠炎的易感性很高，这是因为他们未成熟的肠道在管理肠道喂养和建立健康的细菌环境方面面临挑战。在重症先心病患者中，益生菌的比例也明显下降，机会性病原体的比例上升。一些研究报告指出，服用益生菌可有效减轻早产儿的炎症，使其肠道环境与足月儿相似。上述证据强调了未来研究的重要性，即研究针对益生菌代谢产物的微生态疗法，以改善先天性心脏病患儿的多种临床表型。
尽管微生物组在肠道中处于平衡状态，但其他系统中的微生物组也值得研究。例如，先天性心脏病患者的口腔微生物群平衡。与健康人相比，患有先天性心脏病和龋齿的患者口腔中的镰刀菌、普雷沃特氏菌、嗜囊菌和奥里布氏菌的数量增加。据报道，牙周病原体导致的免疫失调、促炎细胞因子的产生和进行性炎症是先心病的罪魁祸首。预防口腔微生物群失调可能是降低全身炎症和感染风险的有效方法。母体微生物组会影响后代的微生物组，因此在有关先心病的研究中也应受到重视。研究发现，母体微生物组与神经发育、免疫和炎症有关。怀孕期间，母体肠道内的微生物被树突状细胞捕获并转运到胎儿体内，然后参与后代的发育。此外，母体微生物组在妊娠相关疾病（如妊娠高血压疾病和胰岛素抵抗）中也发挥着重要作用，增加了胎儿发育的风险和潜在的致畸效应。
我们对肠道菌群与先心病之间关系的认识仍存在一些研究空白。虽然多项研究已确定肠道菌群直接参与了心血管疾病，但能提供其在先心病中作用的直接证据的研究却很有限。应重视口腔微生物组和母体微生物组，因为它们在先心病的发生和发展中起着关键作用。应仔细研究代谢物对心脏病各方面的直接影响，如生长、神经发育和免疫发育。与炎症相关的细胞和分子，如免疫细胞、细胞因子、HIF和NF-κB在这种串联中的作用也是重要的探索领域。肠道菌群与microRNA等非编码RNA的关系也值得全面研究。现有研究发现，microRNA是心血管疾病和肠道菌群的调节因子。一些与心血管疾病相关的生物过程，如心脏发育、缺氧时的心肌保护以及对肺动脉高压反应的适应性右心室肥大，都与某些microRNA有关。
肠道菌群在治疗先心病方面的治疗潜力也是一个前景广阔的未来研究领域。各种实验室和临床证据都强调了肠道菌群对治疗心血管疾病的影响。例如，肠道菌群可以通过代谢药物化合物、调节与药物转运相关的宿主基因以及影响肠道再摄取过程来影响药物的生物利用度和有效性。基于代谢组学分析的微生物组个性化分析有望指导饮食选择和优化围手术期管理。膳食和营养策略可改变肠道菌群，加快患者的恢复，有可能成为促进术后恢复的补充方法。队列研究和临床试验对于评估微生物组在心脏病治疗中的治疗潜力至关重要。这可能包括在小儿重症监护室进行益生菌治疗等干预措施，以及在围手术期优化患者肠道菌群组成的策略。此外，粪便微生物组移植等创新方法有可能重塑肠道微生物生态，产生有益的代谢物。通过维持肠道菌群的平衡，也许可以调节手术损伤或体外循环引起的全身炎症。重建心脏骤停患者宿主与微生物组之间的平衡互动可改善代谢和免疫紊乱，从而预防某些临床结果并改善预后。
代码和数据可用性：
这篇稿件没有生成任何代码或数据。附加材料（图形摘要、幻灯片、视频、中文翻译版本和更新材料）可以在在线DOI或iMetaScience网站（http://www.imeta.science/）中找到。
引文格式：
Liu, Yuze, Huang, Yuan, He, Qiyu, Dou, Zheng, Zeng, Min, Wang, Xu, and Li, Shoujun. 2023. “ From Heart to Gut: Exploring the Gut Microbiome in Congenital Heart Disease.” iMeta e144. https://doi.org/10.1002/imt2.144
作者简介
刘禹泽（第一作者）
● 北京协和医学院中国医学科学院阜外医院博士研究生。
● 研究方向：先天性心脏病的基础研究。
黄源（第一作者）
● 医学博士，现任职于中国医学科学院阜外医院心脏外科。
● 主要研究方向为心血管疾病相关的肠道菌群研究，柔性电子材料研究、人工智能与大数据研究、心衰的发病机制研究，心血管疾病负担研究等。第一/通讯作者在The innovation (2篇, IF:32.1)、Microbiome (IF:16.8)、Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (IF:10.5，Cover Story)、World Journal of Pediatrics(IF:8.7)，iScience（IF 6.1，Cover Story, cell子刊），iMeta（即时IF＞20+, Cover Story）等国际知名杂志发表多篇高水平SCI论文，累计影响因子IF 100+。同时担任The innovation（cell 子刊，IF 32.1）杂志青年编委，iMeta杂志（即时IF＞20+）执行副主编，MedComm杂志（IF 9.9）学术编辑，Nature Electronics(IF: 33.255)、Advanced Materials(IF: 32.086)等杂志审稿人，北京科技人才研究会会员，主持国家自然科学基金青年项目1项，主持中央高水平医院临床科研业务费基金1项，同时参与十三五国家重点研发计划1项，国家杰出青年基金1项，国自然面上项目2项。
李守军（通讯作者）
● 医学博士，教授，博士生导师，国家心血管病中心阜外医院小儿心脏外科中心主任。
● 主持“十三五国家重点研发计划”项目等多项国家级和省部级科研课题，荣获国家科技进步奖2项，北京科学技术奖3项，中华医学科技奖1项 。从事先天性心脏病外科工作30年，擅长复杂先天性心脏病的外科治疗，带领的小儿心脏外科中心团队年手术量超过4500例。研究方向为先天性心脏病的基础、临床和流行病学研究。发表多篇SCI论文，相关成果发表在《The Lancet Child&Adolescent Health》(IF:37.7),The innovation (IF:32.1)，《Microbiome》(IF:16.8),《The Lancet Regional Health-Western Pacific》(IF:8.5), iScience（IF 6.1，Cover Story），《Journal of thoracic and cardiovascular surgery》(IF:6.0)等国际权威期刊。
更多推荐
（▼ 点击跳转）
iMeta | 引用7000+，海普洛斯陈实富发布新版fastp，更快更好地处理FASTQ数据
iMeta | 德国国家肿瘤中心顾祖光发表复杂热图(ComplexHeatmap)可视化方法
1卷1期
1卷2期
1卷3期
1卷4期
2卷1期
2卷2期
2卷3期
2卷4期
期刊简介
“iMeta” 是由威立、肠菌分会和本领域数百位华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表原创研究、方法和综述以促进宏基因组学、微生物组和生物信息学发展。目标是发表前10%(IF > 15)的高影响力论文。期刊特色包括视频投稿、可重复分析、图片打磨、青年编委、前3年免出版费、50万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊发行！
联系我们
iMeta主页：http://www.imeta.science
出版社：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/2770596x
投稿：https://mc.manuscriptcentral.com/imeta
邮箱：office@imeta.science
扫一扫
1566
被折叠的 条评论
为什么被折叠?
到【灌水乐园】发言
