从微生物群中挖掘抗生素
Mining the microbiota for antibiotics
News & Views，2024-1-04，Nature Microbiology， [IF 28.3]
DOI：https://doi.org/10.1038/s41564-023-01568-8
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-023-01568-8
通讯作者：Rolf Müller
- 正文 -
微生物不仅存在于我们的口腔中，还存在于我们的肠道和鼻子、皮肤以及我们身体的各个其他部位。测序技术的迅速发展推动了人类微生物组遗传基础研究的突破。这项工作有望增进我们对微生物如何影响我们的健康或反过来导致疾病的理解。一个特别有趣的问题是，人体微生物组产生的哪些天然产物参与了这些过程。它们可能与宿主靶标相互作用，因此具有潜在的治疗应用价值。生物合成基因簇（BGCs）编码构建这些化合物所需的基本遗传信息，而基因组挖掘软件的研发促进了BGCs的鉴定。近日，Torres Salazar等人在《Nature Microbiology》杂志上报道了表皮葡萄球菌的BGC，可以生产一种具有独特特征的新型抗菌剂epifadin。
作者研究了来自人类鼻子的人表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）之间的相互作用。他们鉴定出一种具有独特抗菌能力的表皮葡萄球菌分离株，并发现了epifadin，这是一种新近鉴定出的抗菌化合物类别的成员。Epifadin具有肽-聚烯-四胺酸的化学杂化结构，这使其具有两亲性和带电性以及内在反应性。这种多功能化合物的纯化和化学特性鉴定在技术上具有挑战性，需要专门的纯化和分析策略。这一发现与最近解决的、长期存在的由某些大肠杆菌产生的基因毒素colibactin的化学结构之谜相似。Colibactin是通过基因岛上的非核糖体肽合成酶-聚酮合成酶（NRPS-PKS）组装生物合成的。与之相似，epifadin的生物合成操纵子包含一个由质粒编码的混合型NRPS-PKS基因簇，这一点已通过转座子突变和互补实验得到验证。作者进行的一项全球基因组挖掘研究表明，类似的生物合成基因簇在世界各地的表皮葡萄球菌和解糖葡萄球菌（Staphylococcus saccharolyticus）基因组中偶尔出现。
根据实验室和体内研究，作者假设epifadin通过消除其共同栖息地附近的金黄色葡萄球菌，为表皮葡萄球菌提供了竞争优势。重要的是，epifadin的有效期很短（几个小时），作者假设它同时抑制了附近的靶细菌，并能够维持必要的长距离相互作用网络和宿主细胞完整性。这种不稳定性使其与细菌素（bacteriocins ）区别开来，尽管细菌素具有有益作用，但也经常对功能性共生细菌或宿主细胞造成附带损害（这可能导致炎症）（图1）。
图1 共生细菌定植的鼻上皮层示意图。
稳定的抗生素，如由路邓葡萄球菌（S. lugdunensis）分泌的环肽lugdunin和表皮葡萄球菌分泌的细菌素可能对共定殖微生物群有长距离影响。相比之下，短效epifadin对金黄色葡萄球菌和鼻腔微生物组的其他共生细菌生长抑制作用距离较短，而且基本上不对组织细胞造成伤害。
除了细菌素之外，基于其对病原体定殖的抑制作用，先前已经从人类共生体中鉴定出其他几种更稳定的抗菌肽：
Salivaricins，一种羊毛硫抗生素，由口腔粘膜表面共生菌唾液链球菌（Streptococcus salivarius）分泌，能降低学龄儿童化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）感染；
Lugdunin，一种环肽抗生素，由鼻腔和皮肤定植的路邓葡萄球菌，能抑制金黄色葡萄球菌在人类和啮齿动物的上皮定植；
Mutanamide和mutanobactins，由NRPS-PKS合成的混合代谢产物，由变形链球菌（Streptococcus mutans）产生，抑制白色念珠菌（Candida albicans）的菌丝转变，进而抑制其组织入侵。
对于epifadin，未来的合成和生物分子工程需要进一步稳定这一结构独特的化学框架的化学性质，并深入理解其抗菌活性的分子机制。Torres Salazar等人的研究为探索这些新领域和验证关于短寿命代谢物的假设提供了基础，同时也为揭示微生物群落中丰富多样的化合物提供了卓越的范例。这种研究将激发这一领域的研究活力。对于这些化合物，从初步检测到结构解析的化学分析都面临重大挑战，可能需要针对每个案例定制独特的方法。
由于其很短的半衰期，这种具有反应性的分子的直接临床应用是困难的，但利用共生微生物本身（产生这些分子）可能成为一种替代方案。展望未来，人工智能驱动的分析技术的迅速发展将使科学家能够系统地探索人类宏基因组及其在各自复杂代谢组中编码的大量代谢物。虽然需要大量努力来整合和协同宏基因组据集，并且需要进行后续实验来破译编码代谢物的确切化学结构，但预计更多短寿命但高活性的分子正在等待发现。
参考文献
Beemelmanns, C., Keller, A. & Müller, R. Mining the microbiota for antibiotics. Nat Microbiol 9, 13–14 (2024). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01568-8
- 通讯作者简介 -
萨尔州亥姆霍兹药物研究所（HIPS）
ROLF MÜLLER 博士
教授、主任
Rolf Müller在波恩学习药学，并于1994年获得博士学位。2003年被任命为萨尔大学药物生物技术教授。2009年成为萨尔州亥姆霍兹药物研究所（HIPS）的创始主任。从那时起，他负责HIPS管理，并领导微生物天然产品部门。Rolf Müller当选为德国国家工程院和利奥波第那科学院的成员，也是德国感染研究中心（DZIF）框架内“新型抗生素”研究领域的发言人。2021年，Rolf Müller被授予戈特弗里德·威廉·莱布尼茨奖。Rolf Müller发表了超过300篇文章，总H指数为93。
参考资料：https://www.helmholtz-hips.de/en/research/people/person/prof-dr-rolf-mueller
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