Nature综述 | Aayushi Uberoi等综述受损伤口愈合和感染的微生物机制

刘永鑫Adam

于 2024-12-28 08:52:42 发布

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版权

Nature Reviews Microbiology | 伤口微生物群：受损伤口愈合和感染的微生物机制

Review article，2024-04-04，Nature Reviews Microbiology，[IF 69.2]

DOI：https://doi.org/10.1038/s41579-024-01035-z

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41579-024-01035-z

第一作者：Aayushi Uberoi

通讯作者：Amelia McCready-Vangi & Elizabeth A. Grice

主要单位：

美国宾夕法尼亚大学，佩雷尔曼医学院，皮肤病学和微生物学系

- 摘要 -

皮肤屏障保护人体免受外源和致病微生物的侵袭。如果该屏障被破坏，则会导致皮下组织受到微生物污染，从而导致感染、愈合延迟以及组织和器官完整性的进一步丧失。伤口愈合延迟和慢性伤口与糖尿病、高龄、免疫抑制和自身免疫性疾病等并发症有关。伤口微生物群可以影响多因素修复过程的每个阶段，并影响感染的可能性。通常感染伤口的病原体，如金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，会表达促进粘附和侵袭的特殊毒力因子。生物膜的形成和其他多微生物相互作用有助于宿主免疫逃避和抗微生物治疗的耐药性。厌氧生物、真菌和病毒病原体以及新出现的耐药微生物对诊断和治疗提出了独特的挑战。在这篇综述中，我们探讨了目前对伤口中存在的微生物如何影响皮肤修复过程并通过其对伤口寄生者的作用导致感染理解。

- 引言 -

伤口护理的实践可以追溯到史前时代，一些已知的最古老的医疗记录描述了与现代伤口护理类似的做法，包括敷料和感染控制。尽管有数千年的经验，但无法愈合的伤口给全球卫生保健系统带来了重大的、未得到充分重视的临床和经济负担，并损害了患者及其护理人员的生活质量。由于人口老龄化以及糖尿病、肥胖和全身性疾病发病率的上升，所有这些因素都易使个人伤口愈合延迟，无法愈合的慢性伤口在世界范围内构成了迫在眉睫的威胁。仅美国每年在治疗急性和慢性伤口上的花费就高达968亿美元。公共政策在很大程度上忽视了慢性伤口的临床和经济负担，也未能为这种疾病分配相应的资源，据估计，这种疾病在美国的患病率约为2%。

当皮肤屏障受伤或受损时，伤口就形成了。在缺乏皮肤保护屏障的情况下，伤口床和下面的组织容易受到微生物污染，从而导致感染。最佳伤口修复遵循一系列综合且相互重叠的事件（凝血、止血、炎症、细胞增殖、细胞迁移和组织重塑），伤口闭合在3-14天内完成。顺序失调可导致愈合延迟和慢性伤口的发展（图1）。免疫功能低下的个体和患有疾病的个体，如糖尿病、神经病变、静脉或动脉疾病，特别容易出现延迟愈合。不同常见的慢性伤口病因见方框1。

图1 | 急性和慢性伤口的发展

急性伤口修复（左）通常遵循一个结构良好的事件顺序。在早期阶段，凝血和止血后，伤口被炎症细胞浸润，最初是中性粒细胞和巨噬细胞。随着炎症消退，由真皮成纤维细胞组成的肉芽组织在伤口床上增殖并形成细胞外基质。血管生成发生在这个中间阶段，表皮角质形成细胞增殖，然后迁移到伤口上重新形成上皮。急性伤口会在3-14天内愈合，但修复组织的重塑可能会在受伤后数月发生。然而，慢性伤口（右），如糖尿病足溃疡，无法通过这一系列事件发展，经常导致感染或并发症。导致伤口慢性化的缺陷包括无法迁移的过度增生的表皮角质形成细胞、未解决的炎症和失调的免疫反应、异常的蛋白酶产生、血管生成受损和成纤维细胞衰老。

皮肤伤口愈合需要多种宿主细胞类型（即角质形成细胞、成纤维细胞和免疫细胞）的贡献和协调，但也由伤口生态系统的微生物成员介导。几乎所有的伤口都有微生物定植，但并不是所有的定植都会导致临床感染。微生物对伤口愈合的影响是高度依赖于环境的。事实上，一些微生物甚至可能通过激发宿主免疫反应来促进愈合进而有益于皮肤修复过程，如细胞因子产生和上皮化。另一方面，看似良性或共生的微生物可以通过获得毒力因子和产生抗生素耐药性和/或遇到特别敏感的宿主而造成严重破坏。

在这篇综述中，我们探讨了目前对伤口中从微生物污染到感染的连续过程的理解，以及影响微生物群落演替的因素。我们讨论了目前对伤口微生物群的了解，包括细菌、真菌和病毒，以及它们的动力学和对伤口愈合的影响，这是根据急性和慢性伤口的培养依赖性和非培养研究确定的。我们概述了常见的皮肤和软组织病原体及其侵入伤口组织和引起感染的机制。除了单个微生物的毒力机制外，我们还强调了影响感染结果的其他因素，如多微生物相互作用和抗生素耐药性。需要全面了解伤口微生物群，包括它在愈合过程中如何演变及其在感染中的作用，以创新目前用于治疗慢性和感染伤口的过时治疗策略。

方框1 | 伤口类型

伤口可能由手术、受伤或糖尿病、血管疾病等病理状况引起。根据这些损伤的根本原因和后果，可分为急性伤口或慢性伤口。

急性伤口通常在2周内愈合。这些伤口包括手术切口、热伤、擦伤、咬伤和撕裂伤。钝伤或穿透性创伤造成的开放性伤口也是急性伤口的一个例子。

伤口愈合阶段的紊乱会导致伤口愈合延迟，从而导致慢性伤口（图1）。这些伤口会持续超过3个月，并且可能永远无法完全愈合。在某些情况下，急性伤口（例如烧伤和咬伤）可能会发展为慢性感染，并可能持续一生。慢性伤口可分为以下几类：

血管性溃疡是下肢最常见的溃疡，可能因动脉或静脉功能不全而引起，并导致缺血。血管性溃疡患者常常患并发症，如衰老、肥胖、深静脉血栓形成和静脉炎，并且极易受到感染，从而延迟伤口愈合。
压疮的产生是由于覆盖在骨突出部位的皮肤和软组织压力和剪切力的增加。由此产生的小动脉压力促进缺氧，并关闭向皮肤组织的氧气和营养物质输送。褥疮是一个常见的例子，见于不能活动的老年人或住院的患有感觉障碍的患者。
糖尿病足溃疡是糖尿病的严重并发症。高血糖水平导致周围神经病变、血管疾病和神经关节病的并发症，这些并发症共同导致皮肤的生物力学变化及其对微生物定植的易感性。由此产生的足部溃疡可发展为骨髓炎和坏疽，在极端情况下可能需要截肢。

- 从伤口污染到感染 -

所有的伤口都会被微生物污染，容易受到感染。然而，伤口感染状况与临床体征和症状之间的关系往往是模糊的，特别是在有潜在疾病的个体中。因此，伤口感染连续体可用于表征伤口生物负荷以及感染的进展（图2）。伤口感染过程的第一阶段是污染，伤口会感染微生物，这些微生物可能来自伤口边缘周围的正常微生物群，即伤口周围皮肤。其他污染微生物的来源可能是外源性（即环境）或内源性（即肠道、口腔或生殖器微生物群的成员），具体取决于受伤类型和身体部位。

图2 | 伤口感染“连续体”

伤口感染与临床症状和体征之间的联系通常不明确，尤其是对于患有糖尿病或免疫力低下等潜在疾病的人。因此，伤口感染“连续体”可以帮助追踪伤口感染的进展。来自环境和皮肤的微生物会污染开放性伤口（第1阶段）。伤口会暴露皮下组织和营养物质，为微生物的生长创造有利的环境。这会导致微生物随后在伤口定植（第2阶段）。这种定植可能会升级为局部感染和/或生物膜形成（以绿色显示），并可能扩散到其他组织和身体部位（第3阶段），并最终转变为全身感染（第4阶段）。

污染会导致定植，即在伤口处合适的环境发生微生物增殖，但增殖范围仅限于表面，且其水平和毒力不足以激发免疫反应。在早期局部感染期间，定植微生物继续复制并深入伤口组织，但它们仍然局限于皮肤。可能会观察到细微的感染迹象，但仍难以通过临床诊断。在局部感染的后期，会观察到明显的临床症状，如红斑、化脓性分泌物和伤口愈合延迟。扩散性感染是指微生物在伤口范围之外增殖。如果不加以控制，感染会从最初的伤口扩散到其他局部结构，包括周围和更深层的组织，如骨骼或肌肉，具体取决于伤口的身体部位。对伤口感染的免疫反应在最初的伤口范围之外也会变得明显。全身感染是指通过伤口床进入宿主的微生物增殖、播散直至通过血管或淋巴系统扩散至全身。

污染性和定植性微生物群被认为会影响伤口感染过程的进展。微生物遇到伤口的顺序可能决定感染相关的结果，因为伤口病原体之间的优先效应可能在微生物群落的毒力和结构中发挥作用。虽然污染微生物通常被认为是非增殖的，但它们可能会为伤口环境做好准备，例如，通过诱导宿主反应或改变化学梯度，为更具致病性和/或合作性的微生物入侵做好准备，从而促进它们的生存和生长。微生物在给定的伤口生态系统中定植是否成功取决于优先效应、接种细胞的数量以及污染微生物的表型和遗传特征等因素，以及逃避宿主屏障（如上皮和先天免疫反应）的能力。这些初始栖息的微生物群落是阻断伤口感染进展的有吸引力的目标。因此，它们的身份和特征令人十分感兴趣。

- 伤口微生物组的成分 -

通过培养依赖型和非培养依赖型两种方法都可以对伤口微生物群进行鉴定和表征，这在方框2和图3中有进一步的详细说明。在急性和慢性伤口中发现的一些最常见的菌群是葡萄球菌、假单胞菌、棒状杆菌、肠球菌、链球菌和表皮杆菌。这些也是健康人类皮肤微生物群中常见且丰富的分类群。然而，皮肤损伤会彻底改变生态系统，破损的组织会释放出支持金黄色葡萄球菌等病原体的入侵、粘附和生长的分子。此外，受伤期间共生皮肤群落的破坏会消除限制入侵者定植的保护性微生物。

方框2 | 伤口微生物群研究不同方法的指南

采样方法、研究设计和分析方法是分析伤口微生物群时需要考虑的关键问题（见图）。我们在这里简要地讨论这些。

伤口取样

为了从伤口获取样本，传统方法包括收集清创或刮除标本和穿刺活检样本。然而，这些方法会导致大量污染人类DNA，干扰微生物DNA的测序。在微创拭子技术中，the Levine technique（从伤口中心挤出组织液）可以有效使用。

研究设计

横向取样提供了单个时间点的微生物组快照。而纵向取样可以捕捉临床结果的变化，并能够更仔细地检查治疗干预的效果，更加有效。

培养分析

培养一直是分离伤口内微生物的黄金标准。理想情况下，样本采集后应立即进行培养处理。培养苛刻微生物（例如厌氧菌、革兰氏阴性菌和病毒）的方法难以简化，这带来了技术挑战。

非培养分析

基于DNA测序的方法提高了以高精度表征伤口微生物组的能力。基于扩增子的方法涉及对保守的单标记基因进行测序，这些基因具有分类特异性，定义明确的“高变”区域，所有感兴趣的生物共享(例如，细菌的16S核糖体RNA基因；真菌的内部转录间隔区)。鸟枪法宏基因组测序，即对标本中存在的所有微生物基因组进行非靶向测序，消除了扩增方法引入的偏差，并且可以更好地捕捉伤口内复杂的微生物群落。鸟枪法读长可以构建微生物群落的分类和功能摘要。此外，这种方法可以捕获病毒基因组内容，并可以在菌株水平特异性内区分细菌物种。

对急性伤口微生物群的纵向研究揭示了污染微生物群以及影响皮肤损伤期间初始微生物群落组成的因素。急性伤口可进一步分为几类：在“无菌”条件下故意形成的伤口（例如手术）和由创伤（例如开放性骨折、枪伤、瘙痒、擦伤）、化学刺激物或热损伤（例如烧伤）引起的伤口。无论损伤机制如何，所有伤口都极易受到污染和术后感染。创伤性开放性骨折，即骨折造成软组织损伤，在受伤和手术干预及闭合之间特别容易受到环境污染。开放性骨折伤口微生物群的纵向分析表明，损伤机制即穿透性（枪伤）与钝性（机动车事故）创伤是影响伤口微生物群多样性和组成的重要特征。

与意外创伤相比，手术切口虽然在更受控制的环境下进行，但仍可能导致急性和慢性感染。皮肤微生物群因身体不同部位而异；因此，切口的部位可能决定了切口处的微生物组成。冠状动脉搭桥手术的伤口在围手术期富集了变形菌属Proteobacteria spp.，而术前皮肤上存在的痤疮杆菌属Cutibacterium spp.和葡萄球菌属Staphylococcus spp.减少，这可能是术前皮肤消毒的结果。结直肠癌切除手术造成的伤口同样会减少皮肤共生菌，如棒状杆菌属和痤疮杆菌属，并富含肠道病原菌粪肠球菌和属于肠杆菌科的厌氧菌，这些微生物可能源自胃肠道。接受莫氏显微手术的皮肤癌患者（大多数情况下是面部和头皮皮脂腺部位）的皮肤癌患者显示手术部位的痤疮皮肤杆菌减少，同时金黄色葡萄球菌增加。这种转变可能反映了由于皮肤损伤导致毛囊皮脂腺单位（痤疮杆菌的主要微环境）的破坏。总之，这些研究表明，手术切口会导致皮肤共生菌的消耗以及环境和潜在致病微生物的扩张，这可能归因于手术准备程序和微生物生态位的破坏。

慢性、不愈合伤口可能是上述损伤所致，也可能是潜在疾病或衰老的并发症，如糖尿病伤口、腿部静脉溃疡和压伤。急性伤口中的细菌属同样也存在于所有类型的慢性伤口中，包括葡萄球菌属和假单胞菌属以及棒状杆菌属、链球菌属和混合革兰氏阳性厌氧菌。

伤口内微生物群落的演变可能有助于了解微生物群与临床结果之间的因果关系。在糖尿病伤口中，在26周的时间内每2周对微生物群进行一次采样，可以说明微生物群的动态特性，稳定性越高，结果越差。伤口微生物群的纵向取样也有助于检查治疗效果。标准化清创和减负治疗前后的微生物群落比较结果显示，厌氧菌持续存在的伤口结果更差。厌氧菌，包括兼性厌氧菌和严格厌氧菌，与不良的临床结果的关联已经在其他慢性伤口队列中得到重现。具体来说，兼性厌氧菌属肠杆菌属与愈合不良有关。在慢性伤口中，厌氧菌通常以混合群落的形式存在，包括不解糖嗜胨菌、厌氧消化链球菌、厌氧球菌属、普雷沃氏菌属、卟啉单胞菌属、大芬戈尔德菌属和脆弱拟杆菌。大量的厌氧菌与较深的糖尿病伤口有关，从而导致较差的预后。在压疮中，兼性厌氧变形杆菌和严格厌氧菌摩根氏菌、厌氧球菌和不解糖嗜胨菌与不良预后相关。

非细菌成分也可以存在于伤口微生物群中。病毒是人类皮肤微生物群的一个组成部分，主要由噬菌体（感染细菌的病毒）组成。因此，病毒组可能在塑造伤口细菌群落的结构和功能方面发挥重要作用，影响伤口愈合结果。在慢性伤口中，病毒样颗粒富集和鸟枪法宏基因组测序鉴定出针对健康皮肤微生物组以及伤口病原体的几种常见宿主的噬菌体。愈合的伤口也与感染假单胞菌、弯曲杆菌和拟杆菌属的噬菌体有关，而未愈合的伤口与感染肠球菌、肠杆菌、韦荣球菌和链球菌属的噬菌体有关。不同的葡萄球菌属噬菌体与愈合和未愈合的伤口有关，但根据此分析无法将宿主解析为物种或菌株水平。

真菌和其他微型真核生物也可能存在于伤口微生物群中，从糖尿病伤口培养的物种包括近平滑念珠菌、热带念珠菌、阿萨希丝孢酵母、白色念珠菌和曲霉菌种。通过真菌扩增子测序，过敏性真菌，如枝孢菌属、青霉菌属、交链孢霉属、格孢腔菌属和镰刀菌属在糖尿病伤口中检出率较高。最后，像多食棘阿米巴属这样的原生生物可能需要考虑，因为它们是常见的环境污染物，可以感染伤口。虽然微生物群的非细菌成分可能是重要因素，但它们的分离和鉴定的技术困难以及缺乏研究其生物学和发病机制的工具限制了它们在伤口感染中的研究。

- 伤口病原体及其感染机制 -

急性和慢性伤口微生物群的特征表明病原体甚至存在于未感染的伤口中。成功成活的伤口病原体通常具有共同的特征，使它们能够在伤口组织中生存和复制，包括抗生素耐药性、形成保护性生物膜的能力、免疫逃避策略和产生毒力因子。在本节中，我们将讨论其中一些行为如何适用于经典研究的病原体，例如金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。我们还考虑了厌氧菌、真菌和某些病毒，这些细菌从伤口中分离出来的频率较低，但对伤口管理和治疗提出了独特的挑战。我们将总结从伤口感染背景下对这些物种的机制研究。

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）

尽管金黄色葡萄球菌可以以看似良性的方式寄生在健康完整的皮肤和鼻孔中，但一旦有机会，尤其是当皮肤屏障被破坏时，它就会成为主要的皮肤和软组织病原体。在许多不同类型的伤口中，金黄色葡萄球菌的存在会导致愈合时间延长和患者预后较差。此外，金黄色葡萄球菌可以以菌株特异性的方式发挥作用，对糖尿病伤口和其他皮肤病变的病理和患者预后产生不同的影响。

金黄色葡萄球菌之所以能成功入侵破损的皮肤，部分原因在于它拥有丰富的纤连蛋白和胶原蛋白结合蛋白，这些蛋白被称为识别粘附基质分子的微生物表面组成成分（MSCRAMM）。这些蛋白质可识别细胞外基质成分（胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白）以及皮肤屏障破损时暴露的糖蛋白，其中纤连蛋白已被广泛研究。除了具有多种配体结合特性外，MSCRAMM还具有酶活性（例如丝氨酸蛋白酶、脂蛋白酶），可直接改变细胞的机械完整性，促进粘附和侵入下层组织。MSCRAMM，例如凝集因子（Clf）和丝氨酸-天冬氨酸重复蛋白（Sdr）也可以激活和/或逃避免疫系统，使病原体进入细胞内并引起感染。金黄色葡萄球菌产生的成孔毒素，包括α-毒素、酚溶性调节蛋白和白细胞毒素，包括白细胞毒素PVL，会破坏宿主的细胞膜并阻止免疫清除。此外，金黄色葡萄球菌会产生丝氨酸蛋白酶，这种蛋白酶可作为促进皮肤侵袭的剥脱毒素，还可作为诱发慢性炎症的肠毒素，与严重的糖尿病伤口无法愈合有关。

多个主要调控因子使金黄色葡萄球菌能够适应其环境并激活毒力程序。其中一个调节因子是辅助基因调控系统（Agr）群体感应系统，该系统使金黄色葡萄球菌能够监测其群体密度并激活毒力因子的产生。Agr利用其效应分子RNAIII调控许多毒力因子的表达，包括上述α-毒素和白细胞毒素。Agr系统与第二个调控因子SarA协同工作，后者不仅有助于Agr控制基因的表达，还控制其独立的调控子。研究表明，SarA或Agr的突变会减弱毒力。

虽然Agr和SarA在感染的初期阶段至关重要，但Agr在慢性感染中的金黄色葡萄球菌菌株中经常发生突变。Agr和SarA激活的因子具有强烈的促炎作用，这些因子的失活可能使金黄色葡萄球菌在慢性伤口的情况下持续存在并逃避免疫系统。这使得金黄色葡萄球菌中另一个主要调节因子SigB能够发挥作用，SigB是控制大约200个基因表达的主要应激反应调节因子。SigB在金黄色葡萄球菌毒力中起的确切作用尚有争议，但已知它会下调agr活性，导致下游许多毒力因子下调。此外，有证据表明，SigB在慢性感染的发展中发挥作用，部分原因是它参与形成小菌落变体（小菌落突变株），使金黄色葡萄球菌能够逃避抗生素治疗并在细胞间持续存在。

在金黄色葡萄球菌皮肤和软组织感染的情况下，毒力因子的表达可能会发生改变。这在高血糖症、糖尿病和伤口愈合方面尤其受到关注。例如，在使用双RNA测序方法的小鼠模型中，发现与血糖正常的对照组相比，糖尿病伤口中的金黄色葡萄球菌Clp蛋白酶上调。这些蛋白酶参与应激反应、生物膜形成和抗生素耐药性。事实上，高血糖症的小鼠模型显示出对金黄色葡萄球菌引起的皮肤感染的易感性增加。研究表明，高血糖条件下过量毒力因子的产生和感染严重程度的增强依赖于葡萄糖转运蛋白GlcA和GlcC，金黄色葡萄球菌中存在这些蛋白，但在凝固酶阴性葡萄球菌中不存在。此外，高血糖和肥胖会损害吞噬细胞向金黄色葡萄球菌感染的皮肤迁移，部分原因是前列腺素E2表达和信号传导缺陷。在这种情况下，局部应用前列腺素类似物米索前列醇可恢复吞噬细胞募集缺陷并改善小鼠的感染结果。这表明与糖尿病相关的金黄色葡萄球菌感染的潜在新治疗靶点。

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）

铜绿假单胞菌通常会感染多种类型的伤口，包括烧伤、慢性手术和糖尿病。此外，当铜绿假单胞菌感染伤口时，常常会导致持续感染和延迟愈合，部分原因是其具有相对较高的抗生素耐药性和较强的形成生物膜的能力。生物膜是嵌入细胞外基质的多细胞静态聚集体。许多细菌种类可以形成生物膜，这通常与慢性伤口有关。在患有糖尿病的小鼠中，铜绿假单胞菌生物膜导致伤口愈合延迟，猪伤口模型显示出对强生物被膜形成突变菌株的强烈进化选择。除了生物成膜外，其他因素也可能起作用。一项对慢性伤口中铜绿假单胞菌临床分离株的研究发现，许多分离株在生物膜形成和其他毒力功能上存在缺陷。随后的基因组筛选表明，在无氧或应激条件下参与高密度生长的基因对慢性伤口的适应性至关重要，比与生物膜形成相关的基因更重要。此外，在小鼠糖尿病伤口中，一种缺乏形成生物膜能力的铜绿假单胞菌菌株会引起持续感染，但在非糖尿病伤口中不会；毒力增加归因于III型分泌系统，该系统控制效应毒素ExoU，ExoT，ExoS和ExoY73的产生。因此，铜绿假单胞菌利用其生物膜形成能力之外的因素在伤口中建立和维持慢性感染；这些因素可能是特定宿主和/或伤口环境所特有的。

伤口环境中的营养供应也可能影响感染的成功率。小鼠模型的研究表明长链脂肪酸是主要利用的碳源，对于铜绿假单胞菌在慢性和烧伤伤口感染中的成功至关重要。有趣的是，这些研究还表明，趋化性对于急性烧伤伤口的毒力和适应性至关重要，但慢性伤口则不然。研究发现，烧伤伤口中精氨酸的可用性会影响铜绿假单胞菌的运动性和毒性，而向小鼠烧伤伤口施用l-精氨酸可减弱细菌感染扩散并提高存活率，这表明这是一种新的治疗靶点。

链球菌属（Streptococcus spp）

β-溶血性A组链球菌（GAS）、B组链球菌（GBS）和C组链球菌与多种侵袭性和非侵袭性皮肤感染有关。化脓性链球菌（代表GAS）和无乳链球菌（代表GBS）经常从伤口中分离出来。尽管它们被认为是重要的伤口病原体，但对链球菌应用机制的研究有限，可能是因为化脓性链球菌和无乳链球菌都是严格的人类病原体，很难在可处理的实验室感染模型中进行研究。化脓性链球菌可引起坏死性筋膜炎，这是一种极具侵袭性的皮肤和软组织感染，对暴露的残留真皮、愈合上皮和新皮肤移植具有特别大的破坏性。GAS细菌拥有大量的粘附素，可促进粘附于各种组织表面。有趣的是，大多数粘附素蛋白并非普遍存在于所有GAS菌株中，人们认为粘附素的表达和/或调节在确定GAS细菌的组织趋向性方面发挥作用。皮肤嗜性化脓性链球菌与人类纤溶酶原相互作用，通过整合素α1β1和α5β1促进细菌侵入和内化到角质形成细胞中。两种关键的GAS毒力因子，纤溶酶原相关M（PAM）蛋白和链激酶共同作用，结合并激活宿主的人类纤溶酶原，并创造一个改变伤口部位结构的蛋白水解环境。有趣的是，已经观察到GAS毒力因子链球菌纤维连接蛋白结合蛋白I（SfbI）在GAS和停乳链球菌亚种（属于G群链球菌）之间的水平基因转移。虽然它对伤口愈合结果和菌株毒力的影响尚不清楚，但链球菌遗传多样性的增加可能会影响组织趋向性和致病性。

糖尿病患者还容易因GBS（如无乳链球菌）而发生皮肤和软组织感染。这可能部分是由于免疫反应无效，因为糖尿病患者的中性粒细胞吞噬和杀死GBS细菌的能力受损。在高葡萄糖水平下，无乳链球菌应激反应基因的表达下调。同时分析宿主和细菌转录组显示，GBS感染在小鼠糖尿病伤口感染中引发炎症反应。GBS毒力因子（如表面蛋白PbsP和负责溶血素和色素沉着产生的cyl操纵子）上调。

厌氧菌（Anaerobic bacteria）

虽然在所有类型的伤口中都检测到厌氧微生物，但由于其培养和鉴定方面的挑战，它们在伤口愈合中的作用一直被低估。厌氧菌可以在受伤时引入伤口，例如咬伤或腹部穿透性创伤。在慢性伤口中，如糖尿病溃疡和压疮，厌氧菌在低组织氧合条件下茁壮成长，并且可以存在于兼性和专性厌氧菌混合群落中。从伤口感染中恢复的病原体包括专性厌氧菌，如大芬戈尔德菌（原大消化链球菌）、脆弱拟杆菌和产气荚膜梭菌。

大芬戈尔德菌属是一种专性厌氧菌，常见于慢性伤口。F. magna的两个主要毒力因子是枯草杆菌样细胞外丝氨酸蛋白酶SufA和粘附蛋白Faf。SufA保护细菌免受抗菌肽的侵害，并切割纤维蛋白原，导致伤口愈合和凝固延迟。Faf被SufA切割后从细菌表面释放出来，然后与骨连接素、凝集素7、V型胶原蛋白和原纤维蛋白结合，所有这些蛋白都在表皮的不同层表达，并促进粘附。一些F. magna分离株表达蛋白L（一种对免疫球蛋白轻链具有高亲和力的表面蛋白），可触发中性粒细胞的活化。白蛋白结合蛋白Pab是一种潜在的毒力因子，表达Pab的F. magna菌株生长速度加快，在感染过程中具有选择性优势。

脆弱拟杆菌是一种主要的厌氧菌，常见于咬伤、肠道手术伤口和慢性伤口。脆弱拟杆菌具有丰富的抗生素耐药机制，耐药率在所有厌氧病原体中最高。脆弱拟杆菌表现出多种毒性特征，包括具有粘附素功能的菌毛等附属物以及溶血素酶的释放。脆弱拟杆菌肠毒素可通过切割E-钙粘蛋白来破坏上皮紧密连接。

真菌和病毒（Fungi and viruses）

白色念珠菌是从慢性、外科和烧伤伤口中分离出的最常见真菌种之一。由于缺乏白色念珠菌皮肤感染的实验室动物模型，限制了这种微生物的研究进展。然而，猪伤口感染模型和离体人体皮肤模型显示出未来转化研究和抗真菌测试的前景。白色念珠菌是一种多态性生物，可以在酵母和高度侵袭性的菌丝形式之间转换，这两者都是致病性的重要决定因素。白色念珠菌可以通过属于凝集素样序列蛋白家族的表面粘附素结合E-钙粘蛋白，并触发内吞进入宿主细胞。或者，在其菌丝形式中，它可以主动穿透宿主细胞，可能是通过分泌天冬氨酸蛋白酶。白色念珠菌的表型转换可由多种应激反应引发，包括氧化应激条件。研究表明，白色念珠菌菌株可引发口腔角质形成细胞中各种宿主炎症反应，这与上皮损伤和IL-1α释放有关。需要进一步研究以了解白色念珠菌表型和菌株毒力对伤口愈合的影响。

虽然病毒在皮肤愈合和修复方面的研究较少，但它们可能会影响伤口感染的严重程度。噬菌体在改变被他们感染的细菌的毒力方面起着至关重要的作用，从而使噬菌体疗法成为治疗慢性伤口的有希望的选择。然而，一些噬菌体可以通过增强毒力而加重伤口感染。例如，伤口中铜绿假单胞菌产生的丝状Pf噬菌体被证明能促进生物膜的形成。在这种情况下，已证明接种Pf噬菌体疫苗可在小鼠模型中预防铜绿假单胞菌伤口感染。噬菌体的双重性质及其对宿主的影响为其在伤口感染管理中的潜在用途带来了一层复杂性。随着伤口疗法的不断改进和发展，全面了解细菌、噬菌体和宿主免疫反应之间的相互作用对于控制感染和促进最佳愈合至关重要。

- 伤口感染的各个方面 -

微生物在伤口并发症和愈合中的作用是多方面的，并且高度依赖于环境（图3）。在本节中，我们将探讨与伤口相关的微生物如何通过对宿主和其他微生物伤口寄生者的作用来延迟愈合并导致感染性并发症。

图3 | 导致伤口感染的因素

微生物在伤口感染中的作用是多方面的，并且高度依赖于环境。微生物致病性、多种微生物相互作用以及微生物与宿主生物学背景下的伤口微环境之间的复杂相互作用决定了微生物感染在伤口中的后果。因此，伤口感染的几个方面可能导致愈合延迟和感染。耐多药病原体（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐多药铜绿假单胞菌）的存在会使伤口相关感染的治疗复杂化。伤口感染患者经常表现出并发症（例如免疫抑制和其他潜在的遗传疾病），进一步延迟伤口愈合并增加易感性。伤口通常含有由不同类型的微生物组成的复杂微生物群落，它们可以相互合作或竞争，从而改变病原体的毒力。微生物毒力是伤口愈合结果和治疗方式的另一个重要决定因素。伤口病原体不仅可以粘附在组织上并促进上皮的侵袭和破坏，而且还拥有多种策略（例如，生物膜形成、毒素产生、免疫逃避因素）来保护它们免受宿主免疫和应激反应的影响。因此，微生物负荷、微生物多样性和病原微生物的存在（统称为伤口生物负荷）是延迟伤口愈合过程和感染的主要因素。

伤口生物负荷

伤口生物负荷包括微生物群的定量和定性特征，这些特征会影响感染的发展和/或愈合过程。这些特征包括微生物负荷、微生物多样性和致病菌的存在。在伤口的初始接种过程中，微生物负荷可能会影响宿主-微生物群相互作用的过程。在粪肠球菌伤口感染小鼠模型中，接种低剂量（10-10²菌落形成单位）的伤口仅保留低滴度定植，而高剂量接种（10⁶菌落形成单位）与急性细菌复制、长期持续和宿主免疫反应抑制有关。虽然高微生物生物负荷确实表明感染，但其他因素，例如毒力潜力，多种微生物相互作用和宿主因素，也可能是伤口愈合反应的关键决定因素。

微生物毒力

微生物在伤口感染中的作用高度依赖于环境，并根据微生物的致病性、其与伤口环境中其他微生物的相互作用以及宿主的免疫反应而变化。在伤口愈合的背景下，微生物毒力因子可能参与粘附组织、破坏组织或保护免受宿主免疫和应激反应的影响。

人们认为，粘附于宿主组织是大多数微生物产生毒力的必要条件。细菌本身具有多种毒力武器库，从表面蛋白到附属物（菌毛或毛状体），这些毒力使它们能够粘附于上皮细胞，促进定植和感染。伤口感染过程也由多种微生物的生物膜形成所驱动。与浮游形式相比，生活在生物膜内的微生物的表型发生了变化，这通常会导致毒力因子的产生改变，代谢率也会降低。这些因素加上细胞外基质产生的扩散屏障，导致生物膜对传统抗生素和抗菌治疗的抵抗力大幅增加。因此，生物膜形成是伤口感染的重要毒力因素。

几种伤口病原体会分泌直接导致组织损伤的分子，例如成孔外毒素（穿孔外毒素）、超抗原和具有细胞溶解和免疫调节功能的蛋白酶。免疫反应或抗菌剂溶解革兰氏阴性细菌会导致伤口释放内毒素。内毒素可刺激炎症介质的产生，如肿瘤坏死因子-α，进而诱导内源性基质金属蛋白酶的产生，这同样会导致组织破坏。为了诱发慢性感染，伤口病原体通常具有逃避宿主免疫反应的机制。铜绿假单胞菌产生鼠李糖脂，一种能够溶解中性粒细胞的表面活性剂。金黄色葡萄球菌可通过葡萄球菌补体抑制剂抑制补体系统。此外，它还可通过抑制蛋白阻止中性粒细胞趋化，一旦被中性粒细胞吞噬，它就会表达葡萄球菌黄素，以减轻活性氧造成的损害并防止进一步杀灭。细胞内侵袭以及代谢无活性的小菌落变体的形成是金黄色葡萄球菌抵抗抗生素治疗的机制。

物种内不同菌株的变异会引起其泛基因组的差异，从而导致每个菌株产生不同的表型，并产生不同的致病后果。伤口病原体之间的菌株变异性会对宿主反应产生不同的影响。对金黄色葡萄球菌的菌株水平分析显示，不愈合的糖尿病足溃疡含有的菌株与愈合的菌株不同，其中一种“不愈合”菌株具有可能由噬菌体插入引起的毒力基因。金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌的不同菌株被证明会驱动不同的适应性B细胞和T细胞免疫反应，这可以部分解释这些感染所见的临床异质性。微生物可以适应以抵抗宿主中的选择压力，并使用高变异表面分子避免被免疫系统识别，这种策略称为抗原变异。在这种情况下，已在介导与纤维蛋白原和纤连蛋白附着的金黄色葡萄球菌的几种表面蛋白中观察到抗原变异。

宿主并发症

患者的并发症通常会干扰伤口愈合过程。并发症可能是全身性的（例如糖尿病、缺血、肥胖或自身免疫性疾病）、治疗后（例如免疫抑制药物、化疗或放射疗法）或遗传性的（例如马凡氏综合征、大疱性表皮松解症或镰状细胞病）。事实上，患有慢性伤口的患者通常还患有其他生理障碍（糖尿病、缺血、免疫抑制、镰状细胞病、神经病变或放射线暴露），这些都会加剧伤口愈合延迟。患有类风湿性关节炎、坏疽性脓皮病和狼疮等自身免疫性疾病的患者也极易出现慢性伤口。例如，狼疮已被证明会导致皮肤屏障缺陷并增加金黄色葡萄球菌的定植。

毫不奇怪，老年人的伤口愈合会延迟，部分原因是与年龄相关的并发症。然而，伤口愈合的不同机制会随着年龄的增长而改变，包括产生强大的细胞外基质、炎症反应和微血管反应。虽然缺乏研究伤口微生物群与年龄的关系，但宿主-微生物关系很可能因组织修复流程的明显变化而改变。

宿主的遗传易感性也可能影响伤口愈合特性和对不同类型感染的易感性。在一项代表同类研究的首例研究中，进行了全基因组关联分析，以确定与伤口微生物组不同方面相关的基因组位点。研究发现，TLN2和ZNF521基因的遗传变异与回收的细菌数量以及铜绿假单胞菌和表皮葡萄球菌的丰度有关。这些基因位点的遗传变异可能介导细胞粘附表型，进而驱动感染类型。在糖尿病足溃疡中，NOS1AP的基因组变异与伤口愈合和干祖细胞的动员有关，可能是通过已知会影响伤口修复过程的一氧化二氮信号通路。据推测，这些遗传变异也可能影响宿主和微生物之间的串扰。因此，它们可以用作生物标志物来指导个性化管理和治疗方法。

多微生物相互作用

伤口很少被单一微生物污染和定植，而是拥有复杂的微生物群落。因此，物种间相互作用决定了群落和伤口愈合结果，包括感染。物种间相互作用可以是竞争性的，也可以是合作性的，可能导致愈合时间延长和患者预后不良。多项研究发现，多种微生物感染中的物种间相互作用与单个微生物的致病性和抗生素敏感性差异之间存在相关性。然而，目前的治疗方法通常只针对最相关的病原体，很少考虑其他微生物物种的存在可能对致病性和抗菌药物反应产生的影响。

物种间竞争可能是剥削性的，即一个物种消耗有限的资源，并限制竞争对手的增长。铁竞争是伤口环境中剥削性竞争的一个例子，微生物需要铁来生长和生存，宿主需要铁来获得免疫力。铁的利用在脊椎动物中受到严格调控，宿主免疫细胞（例如巨噬细胞和中性粒细胞）将铁隔离以限制病原体的接触。作为一种释放游离铁的变通方法，铜绿假单胞菌可以裂解金黄色葡萄球菌。在间接限制铁的机制中，粪肠球菌可以通过降低环境pH值和l-乳酸介导的铁螯合来抑制铜绿假单胞菌的生长。除了这些利用机制外，病原体还表达专门的铁清除分子（铁载体）和溶血素来获取铁。

微生物物种之间的竞争也可能导致干扰，其中一个物种产生的因素使邻近的细胞更容易受到损害。产生LasA内肽酶的铜绿假单胞菌使金黄色葡萄球菌对万古霉素、霉素和托布霉素更敏感。另一种革兰氏阴性细菌大肠杆菌的某些菌株已被发现产生基因毒素大肠杆菌蛋白，该基因毒素在体外和小鼠伤口感染模型中杀死金黄色葡萄球菌。这一活动由一个双组分系统调节，该系统感知环境并通过碳储存全球调节系统起作用。

微生物相互作用可以产生协同作用，这些共同感染已在伤口病原体铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的背景下进行了研究。铜绿假单胞菌可增强金黄色葡萄球菌色素毒力因子葡萄球菌黄素的产生。金黄色葡萄球菌显著增加铜绿假单胞菌对角质形成细胞的附着，这反过来又增加了金黄色葡萄球菌对角质形成细胞的侵袭。有趣的是，当金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌在一种模拟伤口环境的培养基中一起生长时，它们的抗生素耐受性会进一步增强。还有证据表明，共享同一生态位的细菌物种可以合作。从慢性伤口中分离出金黄色葡萄球菌和产酸克雷伯菌和苏云金芽孢杆菌，这些细菌物种在实验室条件下不会抑制彼此的生长。质谱分析表明金黄色葡萄球菌与产酸克鲁维酵母或苏云金芽孢杆菌共培养时，胞外蛋白质组含有的胞外蛋白量明显减少，这可能使这些物种共存。研究发现，金黄色葡萄球菌衍生的血红素可促进粪肠球菌生物膜的形成。这种代谢交叉喂养可能解释了这些微生物在生物膜相关伤口感染中频繁同时出现的原因。

临床上重要的细菌和真菌物种之间的跨界相互作用也已在伤口生物膜中得到描述。据报道，念珠菌属与多种伤口细菌相互作用，例如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、链球菌属、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌和大肠杆菌。白色念珠菌的存在会诱导金黄色葡萄球菌生物膜的形成，并增加细菌的耐受性。从同一糖尿病足溃疡共分离的白色念珠菌和弗氏柠檬酸杆菌在体外形成三维生物膜。白色念珠菌可以为弗氏柠檬酸杆菌提供支架，这种附着是由甘露糖结合凝集素介导的。

对三部分群落的研究为多界生物膜提供了有趣的见解。在二维培养中，白色念珠菌主要以菌丝形式生长，为金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的附着提供了支架。然而，在模拟伤口表面的三维培养中，白色念珠菌主要以酵母细胞形式生长并与细菌细胞共聚集，表明伤口微环境在多微生物相互作用中发挥作用。在由金黄色葡萄球菌、弗氏柠檬酸杆菌和白色念珠菌组成的人类离体伤口感染模型中，优先效应和细菌间竞争结合白色念珠菌生物膜显著影响了群落结构和毒力。因此，真菌本身可能对伤口中生物膜的构建和建立至关重要。

伤口环境中微生物种类及其相互作用的复杂性使伤口感染的治疗和管理变得复杂，包括抗菌疗法的使用和临床结果。旨在针对感染微生物的疗法可能会对共生菌和有益菌造成附带损害。例如，抗菌疗法通过去除产生次级胆汁酸以控制艰难梭菌生长的共生菌，促进胃肠道中病原菌艰难梭菌的感染和毒性。这种影响也可能发生在伤口微生物群中，使对感染的治疗变得复杂。

抗菌素耐药性

世界卫生组织已将抗生素耐药性列为全球健康威胁。在抗生素的选择压力下，敏感细菌会被杀死或抑制，而天然（或内在）耐药或获得抗生素耐药性特征的细菌则有更大的机会存活和繁殖。过度使用和不遵守治疗指南都会导致抗生素耐药性的演变。

抗生素耐药性是慢性伤口和伤口感染的一个重大问题，因为这些伤口和感染通常用抗生素治疗，并且含有已知会产生耐药性的微生物（见框3，了解治疗伤口感染的当前和新兴策略）。伤口感染的临床诊断是通过检查伤口是否有红斑、肿胀、化脓、疼痛或压痛和发热等症状。然后获取培养物以指导抗菌治疗；因此，一般不建议对未表现为临床感染的伤口进行培养。常用于治疗伤口感染的抗生素类别包括β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、氟喹诺酮类、恶唑烷酮类和甲硝唑。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在伤口中很常见，美国第一例耐万古霉素金黄色葡萄球菌病例是从一名糖尿病伤口患者身上分离出来的。与铜绿假单胞菌相关的感染已显示出对最有效的抗菌药物（如第三代头孢菌素）的耐药性。门诊抗生素的使用与化脓性链球菌的红霉素耐药性直接相关。多药耐药非白喉棒状杆菌属现在被认为是新兴的伤口病原体。粪肠杆菌对最后一种抗生素达托霉素的耐药性与磷脂代谢的变化有关。全宏基因组序列分析表明，50%以上的糖尿病足溃疡标本含有对氨基糖苷类（例如克林霉素）、大环内酯类（例如红霉素）、β-内酰胺类（例如阿莫西林）和四环素类（例如米诺环素）抗生素的耐药基因。因此，据估计，抗生素耐药性在伤口及其相关感染中广泛存在且不断演变，这凸显了需要新的治疗方法来抑制感染并促进伤口愈合。

方框3 | 当前和新出现的治疗伤口感染的策略

一般而言，所有伤口都可能被污染或感染，减少生物负荷是伤口床准备的关键部分。预防和治疗伤口感染的策略总结如下。

清创：清创的目的是去除伤口中的无活力组织，包括坏死组织和可能形成的表面生物膜。清创是伤口护理的基石，可以通过多种技术进行。然而，共识是，早期积极锐器清创，随后每周清创对于控制生物负荷至关重要。锐器清创通常涉及使用手术刀或刮除术。不太激进的机械方法包括超声波或水力喷射。酶促清创方法，如胶原酶治疗，可在门诊环境中应用。蛆虫或活蝇幼虫在某些情况下被用作最后的手段，当应用于伤口时，它们通过机械和酶促方式破坏死组织，同时保持活组织完好。由于清创不能去除所有细菌，建议将这种方法与抗菌伤口床准备相结合，以控制再次感染和生物膜形成。

抗生素：临床侵袭性感染、急性感染和浮游细菌可用全身抗生素治疗。然而，生物膜中的细菌被认为在大多数慢性伤口上形成，对全身抗生素和局部抗菌剂具有很高的耐受性。局部抗菌治疗通常在清创后使用，以控制伤口床中微生物的再生。抗菌药物可能可作为治疗局部浮游生物感染的敷料，并嵌入纳米晶体银、次氯酸和碘等药剂，这些药剂以不同浓度释放到伤口表面。

敷料：根据伤口渗出液的水平和伤口愈合的可能性，有一系列的敷料可用于控制水分。这些敷料的吸收性从最低到最高不等，包括水凝胶、薄膜、水胶体、丙烯酸、海藻酸盐、泡沫和高吸收性敷料。

新兴战略：一种新兴的细菌性伤口感染治疗方法是使用病毒（噬菌体）进行治疗，这些病毒会感染并杀死细菌宿主。总体而言，在皮肤和烧伤感染的临床前模型中进行的对照研究表明，噬菌体疗法可有效减少细菌负担并改善金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌感染的存活率。尽管噬菌体疗法具有潜力，但临床应用仍然很低，因为随机对照试验尚未证明其疗效。人们对基于微生物群的慢性伤口感染治疗越来越感兴趣，这种治疗利用有益微生物和多微生物的相互作用。研究表明乳酸杆菌是一种潜在的抗烧伤感染的益生菌。一种常见的慢性伤口成分，粪产碱菌，促进小鼠糖尿病伤口模型的伤口再上皮化。这是一个活跃的研究领域，未来可能会产生新的治疗方法。这些治疗方法可能不太容易产生抗生素耐药性。

- 结论和未来展望 -

感染及其相关并发症是伤口愈合和皮肤修复的常见严重威胁。最初污染和定植于受伤组织的微生物群可影响伤口愈合过程的多种细胞类型和阶段。皮肤和软组织的病原体具有特殊的机制，可粘附、侵袭和逃避宿主防御。在适当的环境下，机会性和共生微生物也会破坏皮肤组织并引起感染。鉴于抗生素耐药性的出现以及慢性伤口造成的滚雪球般的公共卫生威胁，迫切需要识别、预防和治疗伤口感染的新方法。

随着研究人员和医疗保健专业人员寻求更有效、更有针对性的方法来促进伤口愈合和预防并发症，伤口感染的治疗方法不断涌现。一种有希望的途径是开发创新的抗菌剂，以对抗广泛的病原体，同时最大限度地降低耐药性风险。纳米技术在这一领域发挥了至关重要的作用。例如，具有强效抗菌特性的纳米材料（如银纳米颗粒或工程抗菌肽聚合物）可以加入敷料中或直接应用于伤口，从而持续释放抗菌剂。另一个重点领域是利用源自天然来源的生物活性化合物。其中一个例子是基于麦卢卡蜂蜜的敷料，它具有杀菌特性，可以减少生物膜的形成。此外，开发配备传感器和响应材料的智能伤口敷料是一种很有前途的方法。这些敷料可以设计用于实时监测感染参数并按需释放治疗剂，根据伤口的个性化需求优化治疗。

除了新的抗菌策略外，微生物群、其在伤口愈合阶段的进化和延续以及其对感染形成的影响也是需要阐明和潜在针对的重要因素。在这里，我们主要将微生物视为延迟伤口愈合的因素；然而，微生物在组织修复中的有益作用正在显现。例如，共生皮肤微生物可以增强上皮化和屏障修复，并促进小鼠淋巴细胞介导的组织修复。因此，在管理伤口微生物群时，重要的是要考虑社区层面的影响，例如微生物群在促进修复和预防感染方面所起的作用，以及在组织破坏中的致病和协同作用。因此，益生菌和益生元正在因其平衡伤口微生物群、支持愈合和预防感染的能力而受到研究。随着该领域研究的进展，针对个体伤口独特微生物组成的个性化策略可以提高治疗干预的精确度和有效性。

参考文献

Uberoi, A., McCready-Vangi, A. & Grice, E.A. The wound microbiota: microbial mechanisms of impaired wound healing and infection. Nat Rev Microbiol22, 507–521 (2024). https://doi.org/10.1038/s41579-024-01035-z

- 作者简介 -

宾夕法尼亚大学Aayushi Uberoi为本文第一作者。

宾夕法尼亚大学Amelia McCready-Vangi & Elizabeth A. Grice为本文通讯作者。

第一作者

宾夕法尼亚大学

佩雷尔曼医学院

Aayushi Uberoi

助理教授

Aayushi Uberoi，Aayushi自从在威斯康星大学麦迪逊分校Paul Lambert博士的实验室对皮肤瘤病毒进行博士研究以来，一直在研究微生物与皮肤之间的相互作用。虽然传统的感染性皮肤病研究通常集中在宿主内的单一病原体上，但皮肤被多种微生物定植，这可能对上皮特征产生重大影响。在这个问题的推动下，Aayushi在宾夕法尼亚大学Elizabeth Grice博士的实验室进行博士后研究，探索共生微生物组在调节皮肤屏障功能中的作用。她的工作表明，微生物群在表皮屏障的分化和修复过程中都起着关键作用。

通讯作者

宾夕法尼亚大学

佩雷尔曼医学院

Amelia McCready-Vangi

博士

Amelia McCready-Vangi，宾夕法尼亚GSK的分子生物学家。

宾夕法尼亚大学

佩雷尔曼医学院

Elizabeth A. Grice

教授

Elizabeth A. Grice，Elizabeth在爱荷华州迪科拉的路德学院获得生物学学士学位。搬到巴尔的摩后，她获得了约翰霍普金斯大学人类遗传学博士学位，并在美国国立卫生研究院进行了博士后研究。Elizabeth于2012年加入宾夕法尼亚大学皮肤病学系，并于2018年获得终身教职。她目前还是宾夕法尼亚大学SBDRC的主任、基础研究副主席以及微生物学、病毒学和寄生虫学研究生组的副主席。

主要研究方向：

皮肤微生物；皮肤宿主-微生物相互作用；伤口愈合

Grice实验室的研究分为以下几个重点领域：

(1)皮肤微生物组对上皮防御的调控

(2)微生物对慢性伤口组织修复和炎症的调控

(3)皮肤微生物群驱动的病原体定植抗性机制

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