iMetaOmics | 吕农华/祝荫/Graham-发现幽门螺杆菌40周年：临床根除治疗中进行优化的“减法”-CSDN博客

点击蓝字关注我们

发现幽门螺杆菌40年：临床根除治疗中进行优化的“减法”

iMetaOmics主页：http://www.imeta.science/imetaomics/

研究论文

● 原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/imo2.70017

● DOI: https://doi.org/10.1002/imo2.70017

● 2025年4月7日，南昌大学吕农华、祝荫教授与贝勒医学院David Y. Graham教授等在iMetaOmics在线发表了题为“40 Years After the Discovery of Helicobacter Pylori: Performing Optimized ‘Subtraction’ for Clinical Eradication”的文章。

● 自首次发现重要的人类病原体—幽门螺杆菌以来，已过去40年。由于全球抗生素耐药性的增加，该病原体感染的根除仍面临重大挑战。这种传染病的处置主要由胃肠病学家主导，而非传染病专家，针对根除方案疗效的下降的常见策略通常是增加抗生素、抑酸药物的剂量或种类，并添加铋剂。然而，这种“加法”策略往往只能在短期内收效，常导致耐药菌株的流行率上升。因此，优化治疗方案中的每个组成部分已成为研究的重点。

● 第一作者：胡奕、杜人淳

● 通讯作者：吕农华（lunonghua@ncu.edu.cn）、 David Y.Graham（dgraham@bcm.edu）、祝荫（ndyfy01977@ncu.edu.cn）

● 合作作者：赖永康、胡雨欣、朱雨辰、周衍安、舒春喜、周波、凌丽香、舒徐、谢勇、James Y.W. Lau (刘润皇)

● 主要单位：南昌大学第一附属医院消化内科、香港中文大学外科系、南昌大学焕奎书院、海军军医大学长海医院、贝勒医学院

亮点

● 幽门螺杆菌根除方法正在由多药联合转向二联疗法，通过减少抗生素种类和剂量降低耐药风险，提升根除率；

● 伏诺拉生联合低剂量阿莫西林二联疗法可实现高根除率、低不良事件发生率以及良好的依从性，具有良好的临床应用前景；

● 二联疗法可通过优化药物组合与剂量，减少肠道菌群紊乱及耐药基因影响，平衡疗效与长期安全性；

● 未来应探索新一代四环素等新型抗生素组合，满足青霉素过敏患者需求，推动个性化治疗应对高耐药挑战。

摘要

自首次发现重要的人类病原体H. pylori以来，已过去40年。根除H. pylori仍然面临巨大挑战，部分原因是全球抗生素耐药性的增加。一般来说，"加法"策略无法在短期内达到预期效果，而且往往会导致耐药菌株的增加。因此，优化治疗策略的每个组成部分日益成为研究的重点。在本研究中，我们总结了根除H. pylori策略的演变，以及在临床实践中出现的前景良好的治疗方案(如大剂量质子泵抑制剂二联疗法和钾离子竞争性酸阻滞剂二联疗法)。此外，我们还进行了一项最新的荟萃分析，纳入了总共29项有关钾竞争性酸阻滞剂二联疗法的临床研究。另外，我们还对青霉素过敏患者根除H. pylori的一线治疗方案进行了网络荟萃分析。我们得出结论：在抗生素耐药性不断增加的今天，H. pylori感染的一线治疗策略需要从传统的"加法"转变为优化的"减法"。二联疗法，尤其是使用伏诺拉生和小剂量阿莫西林的二联疗法，已显示出令人满意的根除率和患者依从性。

视频解读

Bilibili：https://www.bilibili.com/video/BV1EvdpYCEJU/

Youtube： https://youtu.be/huNvcQ6Tcxc

中文翻译、PPT、中/英文视频解读等扩展资料下载

请访问期刊官网：http://www.imeta.science/imetaomics/

全文解读

引言

自首次发现重要的人类病原体H. pylori，已过去40年。由于全球抗生素耐药性的增加，H. pylori感染的根除仍面临巨大挑战。这种传染病的处置主要由胃肠病学家主导，而非传染病专家管理，而应对针对治愈率根除方案疗效的下降的常见策略通常是增加抗生素、抑酸药物的剂量或种类，并添加铋剂。然而，这种“加法”策略往往只能在短期内见效，且常导致耐药菌株的传染率上升。因此，优化治疗策略的每个组成部分已日益成为研究的重点。

H. pylori治疗方案的演变

图 1. 根除H. pylori疗法的演变. PPI: 质子泵抑制剂; P-CAB: 钾离子竞争性酸阻滞剂

如图1所示，根除H. pylori的策略在不断发展。H. pylori感染最早的有效治疗策略是使用铋剂、甲硝唑和四环素。后来又增加了质子泵抑制剂(PPI)，以克服甲硝唑耐药性。人们也曾尝试使用克拉霉素和奥美拉唑(20毫克，每天1或2次)，但由于在治疗过程中产生了耐药性而以失败告终。20世纪80年代末，人们想到在克拉霉素中加入阿莫西林(1克，每天两次)，以防止在治疗过程中出现耐药性。

克拉霉素的耐药性问题很快再次出现，因此又出现了新的三联和四联疗法如序贯疗法、混合疗法和联合疗法。然而，这些疗法存在用药不便的问题，导致患者难以坚持用药。此外，这些疗法往往含有不需要的抗生素，与抗生素管理原则相冲突。而且，局部感染易感的抗生素往往不能普遍使用。为提高疗效和降低副作用所做的尝试也导致肠道微生物菌群失调加剧。虽然加入了益生菌，但通常无法按照预期提高疗效。根据预期，益生菌往往能降低副作用的发生率，改善肠道微生物菌群失调。

新方案都应考虑到方案的可行性、方案应用的技术细节以及方案对宿主的影响(即抗生素的二次耐药性和肠道微生物群的失调)。我们开展了一项试点研究，以评估7天含铋五联疗法(铋剂加克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和PPI)根除H. pylori的效果。在纳入 70名患者后，发现疗效令人无法接受(<80%)。此外，该疗法的副作用发生率也很高(>30%)，而且尽管治疗方案包含了多达五种药物，但耐药率仍在持续上升，导致治愈率下降。因此使用"加法"策略来提高疗效已被证明不是一种有效的策略。

国际和中国共识报告都推荐含铋四联疗法。此外，马斯特里赫特共识VI指出，在H. pylori一线治疗失败后，可推荐使用大剂量二联疗法(HDDT)。然而，中国的共识报告却建议将HHDT作为H. pylori的一线或二线治疗方法，建议不同的原因可能是大多数根除H. pylori的二联疗法都是在中国完成的。由于钾竞争性胃酸阻滞剂(P-CAB)对胃酸的抑制作用强、快且持久，因此国际和中国的共识报告都推荐将其在幽门螺杆治疗方案中使用。

有效根除H. pylori涉及几个关键因素。首先，所有的抗菌治疗都应该以药敏试验为指导，并进行优化，以可靠地实现高治愈率(>95%)。在大多数地区，含铋四联疗法可作为经验性治疗方案有效使用。然而，一些常用的经验疗法(如序贯疗法、联合疗法或混合疗法)往往会导致至少一种不必要的抗生素的加入，这并不能提高疗效，反而会导致全球抗生素耐药性的上升，最终使治愈率显著下降。因此，有效的H. pylori治疗方案应排除不必要的抗生素，以避免使用对疗效无帮助的药物。甲硝唑的经验性使用应仅限于含铋剂的四联疗法。涉及克拉霉素、甲硝唑或左氧氟沙星的三联疗法只能作为基于药敏的疗法使用，除非当地耐药率被证明很低，且区域疗效得到定期验证。此外，尽量减少不良反应和确保患者坚持用药是疗法有效的关键。另外，还需要考虑抗生素的成本效益和可及性。阿莫西林和四环素在大多数地区广泛使用且价格低廉，耐药性发生率也很低。因此，阿莫西林和四环素的独特优势凸显了它们在根除H. pylori方案中的重要作用。

新兴疗法的前景

图 S1. P-CAB 二联疗法的总体根除率

图S2. 对青霉素过敏的患者采用不同H. pylori根除方案的疗效比较森林图。V，伏诺拉生；P，质子泵抑制剂；T，四环素；C，克拉霉素；M，甲硝唑；S，西他沙星；B，铋剂；Cef，头孢呋辛；Min，米诺环素。

表 S1. 基于累积排序曲线下面积的疗效排序比较矩阵，比较了各种疗法的疗效和不良反应发生率

与其他感染性疾病一样，最理想的治疗方法是使用单一抗生素。胃内感染的治疗因胃酸的存在和胃内容物的快速排空而变得复杂。HDDT将阿莫西林与一种抗胃酸分泌的药物联合使用，表现出了有效治疗的潜力，而且不良反应少，治疗成本低。阿莫西林和奥美拉唑的临床试验最初证明了这一疗法的原理。然而，事实证明这种方法只对萎缩性胃炎(胃酸分泌少)流行的地区有效。后来，Yang等人于2015年重新研究了这一问题。他们通过意向治疗和按方案分析的方法表明，HDDT的根除率分别为95.3%和96.6%，令人满意。目前最有效的胃酸抑制剂伏诺拉生的引入证明，在中国和日本的一些地区，高治愈率是可能的。理想情况下，坚持用药的患者治愈率会稳定在90%以上，有利情况下能达到95%或更高。众多荟萃分析都使用了伏诺拉生或大剂量强效PPI(如40毫克埃索美拉唑或雷贝拉唑，每天两次)和大剂量阿莫西林(如1克，每天三次或750毫克，每天三次)。在日本，低剂量阿莫西林也能达到类似的高治愈率。在体型较大、身体质量指数较高的人群中，尚未可靠地实现高治愈率。

我们之前的荟萃分析表明，与伏诺拉生三联疗法相比，伏诺拉生和阿莫西林(VA)二联疗法的根除率更高，而且简化了治疗过程，提高了患者的依从性(即在VA二联疗法中加入克拉霉素并不能提高大多数患者的疗效，反而会导致开出不需要的抗生素处方)。考虑到其疗效好、副作用小、患者依从性好，VA二联疗法已成为治疗H. pylori感染的一种很有前景的选择。随着更多临床试验的发表，我们进行了一项最新的荟萃分析，共纳入了29项有关 P-CAB 二联疗法的临床研究，从而评估了不同疗程和药物组合的根除率。如图 S1 所示，P-CAB 二联疗法的总体根除率为91.5%。具体来说，VA二联疗法7天、10天、14天的总根除率为: 82.4%、90.7%、93.9%。

这些数据表明，有必要对影响因素进行研究，以优化P-CAB和抗生素(如阿莫西林或四环素)二联疗法的剂量，从而使它们在当地人群中的治愈率均能超过95%。澳大利亚的一项初步研究表明，在西方病人中，20 毫克一天三次的伏诺拉生可能足以使胃内环境达到最适条件。

大量研究表明，低剂量和高剂量阿莫西林二联疗法均有效。我们还在全国范围内开展了一项多中心研究，专门评估了伏诺拉生与低剂量或高剂量阿莫西林联合使用的疗效，研究对象包括来自全国不同地区的504名患者。结果表明，低剂量(每天2克)和高剂量(每天3克)阿莫西林组的疗效无明显差异(88.8%vs92.4%)。此外，没有患者对阿莫西林或四环素产生耐药性，对肠道微生物群和耐药基因的影响也相对较小。这些发现进一步支持了简化的二联疗法，尤其是小剂量阿莫西林，可有效提高根除率，同时将不良反应降至最低，并显示出对抗生素相关耐药基因出现的暂时性影响。

此外，Gao等人的研究表明，在青霉素过敏的患者中，伏诺拉生联合四环素的14天疗法达到了95.1%的根除率。这些研究为包括替代抗生素如四环素在内的P-CAB二联疗法提供了一种新的选择。我们还对青霉素过敏患者根除H. pylori的一线治疗方案进行了网络荟萃分析。共纳入了5项研究，涉及931名患者。如图S2所示，在每项研究中，伏诺拉生二联疗法和三联疗法的疗效均不劣于PPI三联疗法和含铋四联疗法。此外，含铋四联疗法的疗效排名第一，其次是伏诺拉生三联疗法、VA疗法和PPIs三联疗法。然而，含铋四联疗法的不良事件发生率最高，其次是PPI三联疗法、伏诺拉生三联疗法和伏诺拉生二联疗法，这表明伏诺拉生-四环素二联疗法对青霉素过敏患者的安全性和依从性可能最高(表S1)。

VA二联疗法对肠道菌群的影响

图 2. 不同H. pylori治疗方案对肠道微生物群的影响

广泛使用抗生素根除H. pylori作为胃癌和消化性溃疡的预防措施，引发了一些问题，包括抗生素耐药性和肠道微生物群紊乱。用于根除H. pylori的短期抗生素治疗会严重扰乱胃肠道微生物群，导致治疗结束后口腔和肠道微生物群落的失衡。根除H. pylori后微生物群紊乱的程度和严重性因治疗方案不同而异。其部分原因是PPI、P-CAB 和抗生素的剂量、服用频率和持续时间不同。大量研究表明，根除H. pylori后，肠道微生物群的多样性和组成发生了显著变化，尤其对于三联疗法和含铋四联疗法。一般来说，根除治疗后不久，肠道微生物群的Alpha多样性和丰度会下降，并随着时间的推移逐渐恢复。与此同时，抗生素相关耐药基因的多样性也会增加，但往往会在六个月内消退。在上文提到的最近的一项多中心研究中，我们评估了伏诺拉生与低剂量或高剂量阿莫西林用于根除H. pylori的疗效，结果发现两组治疗后肠道微生物群的Alpha多样性均有所下降，但在第8-10周时恢复到治疗前的水平。此外β -内酰胺类药物相关耐药基因的丰度在治疗后有所增加，但低剂量阿莫西林二联疗法组可恢复到治疗前水平，而高剂量阿莫西林二联疗法组则不能。

不同H. pylori治疗方案对肠道微生物群的影响见图2。与三联疗法和四联疗法相比，二联疗法尤其是低剂量VA二联疗法，涉及的药物更少，导致的副作用更小，对肠道微生物群和耐药基因的影响也更小，因此更适合在临床上广泛应用。

评价与未来展望

在抗生素耐药性不断增加的今天，H. pylori感染的一线治疗策略需要从传统的"加法"转变为优化的"减法"。简化治疗方案、提高患者依从性、减少抗生素用量以及优化治疗策略是根除H. pylori的未来方向。二联疗法，尤其是包含伏诺拉生和小剂量阿莫西林的疗法，其根除率和患者依从性均令人满意。此外，新型抗生素组合也值得进一步探索，其中可能包括米诺环素和多西环素等新一代四环素的潜在疗效。

引文格式：

Yi Hu, Renchun Du, Yongkang Lai, Yuxin Hu, Yuchen Zhu, Yanan Zhou, Chunxi Shu, et al. 2025. “40 years after the discovery of Helicobacter Pylori: Performing optimized ‘subtraction’ for clinical eradication.” iMetaOmics 2: e70017. https://doi.org/10.1002/imo2.70017.

作者简介

胡奕（第一作者）

● 南昌大学第一附属医院消化内科副主任医师，硕士生导师，香港中文大学博士后。担任中华医学会消化病学分会青年委员及江西省医学会消化病学分会青年委员会副主任委员。

● 研究方向为H. pylori致癌机制及根除的优化治疗，胰腺癌的致病机制及转化研究，以第一/通讯作者在Lancet Microbe、 iMetaOmics, Cancer Letters、 Oncogene等期刊发表SCI论文40篇。

杜人淳（第一作者）

● 南昌大学焕奎书院在读本科生

● 以第一作者身份在iMetaOmics、International Journal of Surgery、 American Journal of Gastroenterology、 Helicobacter等期刊发表学术论文10篇。

吕农华（通讯作者）

● 南昌大学第一附属医院消化内科教授、主任医师，江西省消化病研究所所长。

● 曾任中华医学会消化病分会常委、幽门螺杆菌学组组长，先后在Lancet Microbe、Gut、Nature Communications等SCI期刊发表论文100余篇。

David Y. Graham（通讯作者）

● 美国贝勒医学院教授。

●曾任Helicobacter主编，在Lancet Gastroenterology & Hepatology、 Gut、Gastroenterology等杂志发表多篇学术论文。

祝荫（通讯作者）

● 南昌大学第一附属医院党委委员、副院长，消化内科教授、主任医师，博士生导师。国家优秀青年医师获得者。

● 担任中华医学会消化病学分会常委、胰腺病学组组长。中国医师协会胰腺病专业委员会副主任委员。在Lancet Microbe、Advanced Materials、Gut Microbes等SCI期刊发表论文50余篇。

更多推荐

（▼ 点击跳转）

高引文章 ▸▸▸▸

iMeta | 引用16000+，海普洛斯陈实富发布新版fastp，更快更好地处理FASTQ数据

高引文章 ▸▸▸▸

iMeta | 兰大张东组：使用PhyloSuite进行分子系统发育及系统发育树的统计分析

高引文章▸▸▸▸

iMeta | 唐海宝/张兴坦-用于比较基因组学分析的多功能分析套件JCVI

iMeta封面

1卷1期

1卷2期

1卷3期

1卷4期

2卷1期

2卷2期

2卷3期

2卷4期

3卷1期

3卷2期

3卷3期

3卷4期

3卷5期

3卷6期

4卷1期

4卷2期

iMetaOmics封面

1卷1期

1卷2期

2卷1期

期刊简介

“iMeta” 是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表所有领域高影响力的研究、方法和综述，重点关注微生物组、生物信息、大数据和多组学等前沿交叉学科。目标是发表前10%(IF > 20)的高影响力论文。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2024年6月获得首个影响因子23.8，中科院分区生物学1区Top，位列全球SCI期刊前千分之五(107/21848)，微生物学科2/161，仅低于Nature Reviews，学科研究类期刊全球第一，中国大陆11/514！

“iMetaOmics” 是“iMeta” 子刊，主编由中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员和香港中文大学于君教授担任，目标是成为影响因子大于10的高水平综合期刊，欢迎投稿！

"iMetaMed" 是“iMeta” 子刊，专注于医学、健康和生物技术领域，目标是成为影响因子大于15的医学综合类期刊，欢迎投稿！

iMeta主页：

http://www.imeta.science

姊妹刊iMetaOmics主页：

http://www.imeta.science/imetaomics/

出版社iMeta主页：

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/2770596x

出版社iMetaOmics主页：

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/29969514

出版社iMetaMed主页：

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/3066988x