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Roseburia与女性尿酸代谢和高尿酸血症风险的性别特异性关联
iMetaOmics主页：http://www.imeta.science/imetaomics/
研究论文
● 原文链接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imo2.70016
● DOI: https://doi.org/10.1002/imo2.70016
● 2025年4月1日，海南大学姜帅铭、张家超等在iMetaOmics在线发表了题为“Sex-specific associations of Roseburia with uric acid metabolism and hyperuricemia risk in females”的文章。
● 本研究招募了623名参与者，其中包括270名女性，并使用16S rDNA测序研究了高尿酸血症的性别差异。在健康女性中富集的Roseburia与雌激素呈正相关，与尿酸呈负相关。研究表明Roseburia是影响女性尿酸水平的潜在生物标志物。
● 第一作者：杨芷晗、张增
● 通讯作者：姜帅铭（jsming1996@163.com）、张家超（zhjch321123@163.com）
● 合作作者：陈墨涵、胡金、邱英麒、林诗佳、周晓璐
● 主要单位：海南大学食品科学与工程学院、海南省食品营养与功能食品重点实验室、海口市人民医院、博鳌一龄生命养护中心、海南大学全健康协同创新中心
亮 点
● 基于 623 个人群样本的分析，发现了女性高尿酸血症（HUA）发病率较低背后存在的微生物因素;
● Roseburia 具有性别特异性，可能有利于减轻女性的 HUA;
● Roseburia 与雌二醇（E2）水平呈正相关，与尿酸（UA）水平呈负相关；
● 黄嘌呤-甘氨酸途径与 Roseburia 的丰度呈正相关，这可能是 UA 水平降低原因。
摘 要
高尿酸血症（HUA）约影响14%的人口，性别差异明显，女性发病率较低。虽然肠道微生物群在HUA中的作用已在男性中得到广泛研究，但其对女性的影响仍不清楚。本研究招募了623名参与者（包括270名女性），利用16S rDNA测序来探索这一差距。我们发现，Roseburia在健康女性中富集程度很高，并且与雌激素（E2）和血清尿酸（UA）水平呈负相关。利用三个已发表的队列（256个人群样本）进行验证，证实Roseburia是UA调节的关键属。从机理上讲，Roseburia与黄嘌呤-甘氨酸代谢途径呈正相关，这可能会影响女性UA的产生。这些发现从肠道微生物群的角度揭示了HUA发病率的性别差异，并提出Roseburia是以益生菌为基础预防女性HUA的理想生物标志物。
视频解读
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全文解读
引 言
高尿酸血症（HUA）是一种以血清尿酸（UA）水平升高为特征的代谢性疾病，是痛风、慢性肾病和心血管疾病的前兆。HUA是指男性血清UA浓度> 420 μmol/L，女性血清UA浓度> 360 μmol/L。嘌呤代谢紊乱、排泄障碍或UA生成过多都可能导致HUA。值得注意的是，虽然HUA对男女均有影响，但男性的发病率明显高于女性，男性女性发病率分别为24.4%和3.6%，这表明HUA的发病率存在明显的性别差异。近年来，随着全球HUA发病率的快速上升和发病年龄年轻化趋势，探究产生性别差异的原因变得尤为迫切。这种认识对于针对不同性别制定更好的预防和治疗策略、改善患者预后至关重要。
体内约70%的UA通过肾脏排出体外，其余UA主要通过粪便排出体外，或由肠道微生物群进一步代谢。肠道微生物群及其代谢物通过影响嘌呤和UA的分解、调节肠道UA转运体和排泄以及维持肠道屏障的通透性，降低UA水平。肠道微生物群不仅通过参与嘌呤代谢来促进UA的分解和排泄，还通过调节UA相关基因的表达以及益生菌和益生元的调节作用来帮助维持UA平衡。这些机制影响了UA的产生和排泄途径，为治疗HUA提供了新的潜在靶点和策略。多项研究表明，肠道微生物群在HUA的发生和发展过程中起着重要作用。据报道，Lactobacillus rhamnosus可通过降低肝脏中黄嘌呤氧化酶的活性来减少UA，而Lactobacillus fermentum可直接降解UA，从而减轻HUA。
研究表明，男性和女性的肠道微生物群组成不同，在各种代谢性疾病中表现出不同的生物标志物，这表明疾病的发展受性别影响。因此，肠道微生物群的性别差异可能是人类疾病性别差异的关键。众所周知，性激素会影响肠道微生物群的组成，而类似的肠道微生物群在两性之间的功能可能不同。虽然HUA对男女均有影响，但男性的发病率（24.4%）明显高于女性（3.6%）。现有的大多数研究主要集中在男性群体。例如，在Sheng等人的一项包括187名男性参与者的研究中，观察到患有HUA的男性肠道微生物群的结构和功能发生了显著变化。同样，Shao等人收集了52名男性的样本，通过元基因组和代谢组分析，确定了与UA排泄、嘌呤代谢和炎症反应有关的代谢特征的改变。然而，关于肠道微生物群在女性HUA患者中的作用的研究仍然不足。因此，需要进一步研究探讨肠道微生物群对男女患者HUA的不同影响。因此，本研究招募了623名受试者，其中包括270名女性。收集了他们的粪便、血清和尿液样本，并使用16S rDNA测序分析了肠道微生物群在HUA中的性别特异性作用。本研究探讨了肠道微生物群组成的性别差异及其与HUA的潜在关联。
结 果
HUA对宿主影响的性别差异
在这项研究中，共招募了623名受试者，并根据UA水平分为四组：Male_Health（健康男性，n = 185）、Male_HUA（患有HUA的男性，n = 168）、Female_Health（健康女性，n = 195）和Female_HUA（患有HUA的女性，n = 75）。为评估参与者的健康状况和肠道微生物群，收集了与肝肾功能、血脂水平和激素水平相关的临床指标，并对粪便样本进行了16S rDNA测序，以深入了解肠道微生物群的组成和代谢能力（图1A）。尤其是尿素、肌酐（Cr）、胱抑素C（CysC）和尿酸的水平，男性健康组明显高于女性健康组（p < 0.001）（图1B）。肝脏相关指数，如碱性磷酸酶（ALP）和心血管指数，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和胆固醇（CHOL），在男性HUA组和男性健康组之间存在显著差异，但在女性中没有发现差异（表S1）。在女性HUA组和女性健康组之间，观察到与免疫相关的未成熟粒细胞（IG）、与心血管相关的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）以及红细胞（RBC）、血细胞比容（HCT）和血红蛋白（Hb）等血液学参数发生了显著变化，而男性组的这些参数均未出现显著变化。这些研究结果表明，HUA患者的特定临床指标（包括肝功能）可能存在性别差异。
图1. 临床试验流程图
（A）实验设计：从中国海南收集了623人，所有女性参与者均为绝经前妇女，并采集受试者的粪便和血清。利用16S rDNA对肠道微生物群进行了测序，并通过LC-MS对血清中的不同代谢物进行了鉴定。此外，还收集了参与者的临床测试数据。根据UA水平，样本被分为Male_Health（健康男性，n = 185）、Male_HUA（患有HUA的男性，n = 168）、Female_Health（健康女性，n = 195）和Female_HUA（患有HUA的女性，n = 75）；（B）四组受试者的肾脏（尿素；Cr：肌酐；CysC：胱抑素C；UA：尿酸）指标和尿液（uCr：尿肌酐；pH；MALB：微量白蛋白）指标水平。统计意义以*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001表示，采用Mann-Whitney U检验分析。
肠道微生物群与HUA的性别特异性水平明显相关
对受试者的肠道微生物群和临床指标进行了综合分析，Mantel检验结果显示，肠道微生物群与临床指标之间存在显著相关性（p = 0.013）（图2A）。对单个数据矩阵的Adonis检验同样表明，肠道微生物群与宿主体内的UA和尿素水平显著相关，这表明肠道微生物群可能会影响这些临床指标，并有可能成为HUA的指示性标记物（图2A）。尽管存在这些相关性，但α多样性分析（包括Shannon指数、Simpson指数、Chao1指数和ACE指数）显示，四组之间的肠道微生物群α多样性没有显著差异（图2B）。但是其中反映种属丰富度的ACE指数和Chao1指数在男性和女性组群中，健康队列的数值均高于疾病队列。与此同时，表示种属均匀度和多样性的Shannon指数和Simpson指数在女性健康组中最高（图2B）。基于Bray-Curtis距离的主坐标分析（PCoA）显示，四组之间的肠道微生物群结构没有显著差异：男性健康组、男性HUA组、女性健康组和女性HUA组的肠道微生物群结构没有明显差异（Adonis检验，p = 0.2482）（图2C、D）。进一步量化Bray-Curtis距离发现，男性健康组与男性HUA组之间的肠道微生物群结构差异更为明显。相比之下，女性健康组与女性HUA组之间的差异相对较小（p < 0.001）（图2E）。这些结果表明，与女性相比，HUA对男性肠道微生物群的影响更为显著。
图2. 肠道微生物群结构的差异
（A）使用Mantal检验和Adonis检验分析肠道微生物群对尿酸和尿素结果的影响；（B）在受试者中，分析肠道微生物群的α多样性（Simpson、Shannon、Chao1和ACE指数）；（C）PCoA根据Bray-Curtis距离显示出微生物组成的差异。每个点代表一个样本的微生物群组成；（D）四组PCoA1的比较；（E）定量比较男性和女性健康肠道微生物群与HUA肠道微生物群之间的距离差异（基于Bray-Curtis距离）。
产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌在女性健康组肠道中富集
基于肠道微生物群与HUA之间已确立的重要关联，我们探讨了肠道微生物群与HUA性别差异之间的关系。在图中列出了所有受试者肠道微生物群中的前10个属和科（图3A）。例如，男性健康组的Bacteroides和Parabacteroides高于男性HUA组，而女性HUA组的Bacteroides和Parabacteroides则高于女性健康组。在女性健康组中，Alloprevotella和Lachnoclostridium的相对丰度高于女性HUA组，而在男性组中则相反。在科水平上，男性健康组中Bacteroidaceae和Tannerellaceae比女性健康组中的多（图3A）。总体而言，肠道微生物群在属水平和科水平都表现出性别差异。这一发现表明，HUA会影响肠道微生物群的组成，而这种改变与性别差异密切相关。为了确定对女性HUA具有潜在保护作用的肠道微生物群菌属，我们首先比较了健康男性与健康女性之间的差异（图3B），从而确定了不同性别特有的菌属。从健康男性和健康女性中筛选出的肠道微生物群属可能代表了那些对未患病女性具有潜在保护意义的微生物群属。与男性健康队列相比，女性健康队列中的几个有益菌属明显富集，包括Faecalibacterium、Dialister、Blautia、Roseburia和Bifidobacterium。随后，通过比较女性健康组和女性HUA组之间的肠道微生物群差异，我们进一步确定了女性中受HUA影响的菌属，从而捕捉到了女性群体中疾病特异性的微生物特征（图3B）。结果表明，在女性健康组群中，富含Blautia、Roseburia、Alistipes和Eisenbergiella，它们产生的SCFAs可降低肠道渗透性，减少促炎因子。据报道，Alistipes和Roseburia与UA水平呈负相关。为了进一步验证我们的研究，我们从已发表的三项关于HUA群体的研究中收集了256个肠道微生物组数据，以检查这些菌属在不同群体中的丰度差异（图4A）。在验证队列中也注释了14个属，其中Alistipes、Blautia、Roseburia、Faecalibacterium和Ruminococcus在健康女性组中含量较高，而Serratia、Rhodoferax和 Enterobacter在女性HUA组中含量较高（图4A）。
图3. 女性的肠道微生物群与男性的不同，并影响HUA的特征描述
（A）受试者肠道微生物群中含量最高的10个属和科；（B）热图显示了两组之间肠道微生物群的差异。网格颜色深度代表物种的相对丰度（紫色代表高丰度，黄色代表低丰度）。圆圈的颜色表示不同组别的富集属：蓝色表示男性健康组的富集属，紫色表示男性HUA组的富集属，粉色表示女性健康组的富集属，红色表示女性HUA组的富集属。统计学意义以*p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001表示，采用Mann-Whitney U检验分析。
Roseburia是保护女性免受HUA侵袭的关键生物标志物
为了进一步筛选导致HUA产生性别差异的关键生物标志物，计算了这些属与UA水平之间的相关性（图4B）。Serratia、Roseburia、Alistipes、Blautia、Dialister、Bifidobacterium、Enterobacter、Faecalibacterium和Ruminococcus与UA水平呈负相关。Roseburia与UA水平的负相关性非常显著（p = 0.0196）（图4B）。随后，应用随机森林模型评估了这14个属的预测重要性，其中Roseburia属在区分女性健康组和女性HUA组方面最为重要。Roseburia在女性健康组中明显富集，但在发现队列和验证队列中，男性HUA组和男性健康组之间没有明显差异（图4C）。因此，Roseburia可能是一种关键的性别特异性保护属，有助于女性抵抗HUA。
图4. 女性HUA受试者肠道微生物群的变化和预测性生物标志物
（A）在验证队列中有14个属被注释，它们在发现队列的男性健康组、男性HUA组、女性健康组和女性HUA组之间存在差异；（B）属水平肠道菌群与UA之间的相关性。线条颜色代表相关程度，蓝色表示负相关，红色表示正相关。颜色越深，相关性越强；（C）随机森林分析14个重要属对UA疾病和健康人群的贡献。
Roseburia通过提高黄嘌呤产生甘氨酸的水平，减轻女性的HUA症状
Roseburia已被确定为最能有效区分绝经前和绝经后女性的标记属。在绝经后的女性中，激素水平发生了显著变化，这表明Roseburia可能通过E2降低了女性高水平的UA。Spearman's rank相关性分析研究了Roseburia和性激素之间的关系。结果显示，Roseburia与E2水平显著相关（图5A）。女性健康组的E2水平明显高于其他三组，这与肠道中Roseburia的丰度特征一致（图5B）。为了进一步阐明Roseburia减轻女性HUA的具体机制，我们筛选了女性健康组和女性HUA组之间的关键差异代谢途径（图5C）。与女性HUA组相比，嘌呤代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢以及丝氨酸和苏氨酸代谢途径在女性健康组组中显著富集，表明这些途径可能调节UA的产生和排泄（图5C）。与UA排泄和代谢有关的乳酸脱氢酶和次黄嘌呤磷酸酰基转移酶在女性健康组中的含量显著高于女性HUA组（图5D）。在女性健康组中富集且与UA代谢相关的代谢途径和酶可能解释了为什么女性患HUA的可能性较低。
图5. 患病女性与健康女性肠道微生物组的功能差异
（A）热图表示Roseburia和女性性激素之间的相关性（E2：雌二醇；LH：黄体生成素；FSH：卵泡刺激素；PRL：催乳素；TT：总睾酮；P4：孕酮；方框中的蓝色表示负相关，红色表示正相关）；（B）柱形图表示四组人群队列样本中E2的分布情况。经Mann-Whitney U检验分析，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001；（C）比较了女性的前25种代谢途径。气泡越大或颜色越深，表示该组中该代谢途径的含量越高；（D）女性体内与UA代谢有关的主要代谢物的分布情况（allB：尿囊素酶；dld：D-乳酸脱氢酶；ldR：L-乳酸脱氢酶操作子；ldhA：D-乳酸脱氢酶；lldG：L-乳酸脱氢酶复合蛋白；lldD：L-乳酸脱氢酶（细胞色素）；LDHD：D-乳酸脱氢酶；hprT：次黄嘌呤磷酸核糖转移酶；uraH：5-羟基异尿酸水解酶）。采用非配对单尾Student's t检验，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。
性激素调节肠道微生物和UA的机制网络图
利用Spearman's rank相关系数，在女性队列中构建了一个网络，以直观显示Roseburia、临床指标、激素、关键代谢途径和关键代谢酶之间的相关性（图6A）。Roseburia与黄嘌呤转化为甘氨酸的途径呈正相关，包括染色体相关蛋白、嘌呤代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、氨基酰-tRNA生物合成、天冬氨酸和谷氨酸代谢以及丝氨酸和苏氨酸代谢。在关键代谢酶中，Roseburia与D-乳酸脱氢酶呈正相关。此外，Roseburia还与E2和孕酮（P4）呈正相关。在肾脏相关指标方面，Roseburia与UA呈负相关，与其他肾功能指标（如CysC、Cr和尿素）呈正相关（图6A）。根据上述结果，提出了一种潜在的机制：E2可能会通过影响肠道微生物群来促进Roseburia的富集，而高水平的Roseburia可能会通过加强黄嘌呤生成甘氨酸的代谢途径来减少UA的产生（图6B）。健康绝经前女性体内丰富的Roseburia可能是一种保护机制，通过促进有利于UA排泄的新陈代谢过程和减少UA的生成，来降低HUA的风险。E2水平会影响女性肠道中Roseburia的富集，这凸显了性别特异性微生物对UA调节的影响（图6B）。
图6. Roseburia对女性HUA的影响机制
（A）Roseburia、激素、代谢酶、代谢途径和临床指标用不同颜色的点表示。线条的颜色深浅（红色表示正相关，蓝色表示负相关）与相关性的强弱成正比（E2：雌二醇；LH：黄体生成素；FSH：卵泡刺激素；PRL：催乳素；TT：总睾酮；P4：孕酮；allB：尿囊素酶；dld：D-乳酸脱氢酶；lldR：L-乳酸脱氢酶操作子；ldhA：D-乳酸脱氢酶；lldG：L-乳酸脱氢酶复合蛋白；lldD：L-乳酸脱氢酶（细胞色素）；LDHD：D-乳酸脱氢酶；hprT：次黄嘌呤磷酸核糖转移酶；uraH：5-羟基异尿酸水解酶；Cr：肌酐；CysC：胱抑素C；uCr：尿肌酐）；（B）E2影响Roseburia缓解女性HUA的机制。
讨 论
在这一大型观察性队列中，对HUA与肠道微生物群之间的关系进行了系统研究，并强调了这种相互作用影响的性别差异。通过比较男性健康组和女性健康组中的不同属，我们发现了一些可能对未患病女性具有潜在保护意义的属。通过进一步比较女性健康组和女性HUA组，我们确定了女性受到HUA影响的菌属，从而捕捉到女性群体中特定疾病的微生物特征。因此，通过整合这两种比较方法所确定的不同属，我们得到了一组符合以下标准的属，其中包括Roseburia和28个其他微生物：i）性别差异，这些属在女性健康组中富集（可能表明性别特异性保护作用）或在女性健康中减少（可能表明性别特异性有害作用）；ii）疾病特异性差异，即这些属在患病女性体内减少（可能表明疾病特异性保护作用）或在患病女性体内富集（可能表明疾病特异性有害作用）。总之，我们发现的差异种属在女性健康队列中特别富集或缺失，可能在HUA的发生或发展过程中发挥了特定性别的保护或促进作用。其中，Faecalibacterium、Roseburia和Blautia等有益菌属在女性健康组中数量较多。这些能够产生SCFAs的菌属在UA代谢中发挥着重要作用，并与UA水平呈负相关。
在整合了差异菌属后，我们进一步从三个已发表的HUA队列中收集了256个肠道微生物组样本作为验证队列，以评估这些菌属在HUA患者中的普遍性。在发现队列和验证队列中，只有在女性健康队列中，Roseburia属显著富集。此外，最近发表的一项研究表明，Roseburia与UA水平呈负相关。这些结果表明，Roseburia的性别和疾病特异性富集确实具有普遍性。随后，为了确定导致HUA性别差异的关键生物标志物，我们计算了Roseburia和其他13个属与UA水平的相关性。结果显示，Roseburia和其他八个属与UA水平呈负相关。值得注意的是，只有Roseburia与UA水平的相关性具有显著性。这一发现强调了Roseburia与HUA之间的重要联系，表明Roseburia在HUA的发生和发展过程中具有潜在的保护作用。这项分析进一步证实，Roseburia是区分女性健康组和女性HUA组的关键属。总之，通过整合差异分析和相关分析，我们发现Roseburia是女性HUA潜在的性别特异性生物标志物。
Roseburia对区分健康人群和HUA患者至关重要，尤其是女性患者。除了产生SCFAs外，Roseburia还能刺激Treg细胞分化，增强宿主的能量代谢，发挥抗炎作用，并保护肠道免受病原体和疾病的侵害。此外，在患有HUA、高脂血症和高血压的肥胖患者中，Roseburia丰度降低。我们的研究结果表明，Roseburia和嘌呤代谢相关途径之间存在关联，特别是那些可能促进黄嘌呤向甘氨酸转化的途径。Roseburia可能会影响宿主的新陈代谢途径，并与降低UA水平有关。
性激素，主要是E2，对肠道微生物群有重大影响，E2可调节多种肠道微生物群的生长和活动。男性和女性性激素水平的差异是导致观察到的肠道微生物群变化的一个关键因素。此外，性激素在UA代谢中起着至关重要的作用，是UA生成和排泄的重要调节信号因子。随着女性年龄的增长，尤其是绝经后，E2水平的下降可能会导致尿酸清除率降低，从而增加患HUA的风险。性激素也会影响肠道微生物群。研究表明，E2能促进Botrytis cinerea的附着和定殖，并能抑制雌性小鼠的结肠直肠癌。E2水平越高，Bacteroidetes丰度越高，Firmicutes丰度越低，微生物多样性也越高。较低的Firmicutes/Bacteroidetes比例与较好的肠道平衡和总体健康状况相关。此外，经E2处理的雄性小鼠因高脂肪饮食而导致肠道微生物群失调，这改变了Collinsella aerofaciens的丰度，而Collinsella aerofaciens与结肠巨噬细胞浸润有关。研究发现，E2水平、女性微生物群及其代谢物之间存在相关性，并强调了保持适当的E2水平对有效控制UA水平的重要性。
虽然这项研究强调了性别差异与肠道微生物群中HUA的相关性，但必须承认其中存在的一些局限性。首先，作为一项横断面设计，本研究无法提供因果关系的直接证据。其次，虽然我们的样本量包括623名受试者，但仍不足以深入研究性别对HUA的具体影响。第三，本研究参与者的种族背景相对单一，这限制了我们的研究结果在全球不同人群中的推广性。未来的研究应采用多中心、多种族、更大规模的队列研究，以提高针对不同性别得出的结论的普遍性和可靠性。此外，应采用纵向研究或随机对照试验来更好地了解性别、肠道微生物群和HUA之间的关系。尽管本研究为性别差异与HUA之间的关系提供了新的见解，但仍有必要开展进一步的研究，为临床实践奠定更坚实的理论基础。
结 论
这项研究发现，就HUA而言，男性和女性的肠道微生物存在显著差异，女性的肠道微生物中有益菌属更多，这可能是女性不易患HUA的原因之一。在探索肠道微生物对女性HUA的性别特异性缓解作用时，我们发现Roseburia是一个关键属。较高的E2水平与Roseburia呈正相关，从而使这种细菌在降低UA水平方面发挥更明显的作用。相比之下，男性缺乏这种由E2介导的优势，因此更容易受到HUA的影响。这些发现不仅加深了我们对性激素如何通过调节肠道微生物群来影响人体健康的理解，还为开发新型HUA治疗策略提供了理论基础。未来的研究应侧重于验证萝芙木作为益生菌的潜力，并进一步探索性激素、肠道微生物群和UA代谢之间复杂相互作用的内在机制。这一研究方向可以提供防治HUA和相关疾病的新方法，特别是在开发适合女性健康的个性化医疗解决方案方面。
方 法
招募受试者
我们对中国海南博鳌一龄生命养护中心的623名受试者进行了一项横断面研究，以探讨HUA与肠道微生物群之间的关系。本研究中的所有受试者都接受了全面的身体检查。此外，还测量了身高、体重、体重指数（BMI）和血压等基本指标。研究对象包括健康或患有HUA的男性和绝经前女性。根据标准临床指南，HUA的定义是男性血清UA水平超过420 µmol/L，绝经前女性血清UA水平超过360 µmol/L。根据这些标准，参与者被分为四组：Male_Health（健康男性，n = 185）、Male_HUA（患有HUA的男性，n = 168）、Female_Health（健康女性，n = 195）和Female_HUA组（患有HUA的女性，n = 75）。要参加这项研究，受试者必须满足以下条件：年龄在40岁或以上，提供粪便、血液和尿液样本，至少三周内不服用药物或补充剂（如抗生素或益生菌），并签署知情同意书。这些步骤确保了研究数据的完整性和参与者的合规性。此外，还从三个已发表的与HUA相关的队列中收集了256个人群样本作为验证队列，包括健康男性、健康女性、患有HUA的男性和患有HUA的女性。
临床指标和性激素水平检测
所有参与者在空腹12小时后采集外周静脉血样本。使用罗氏Cobas 602自动化学发光分析仪测量血清生化指标、肝功能、肾功能、血脂水平和激素水平。具体来说，测量指标包括血液中的红细胞计数、血细胞压积（HCT）、平均血球容积（MCV）、IG和Hb；肾功能通过尿素、UA、CysC和Cr以及与肝脏相关的ALP反映。此外，还测量了与心血管系统相关的指标，如低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B和总胆固醇。此外，还评估了六种激素水平，包括雌二醇、黄体生成素（LH）、催乳素（PRL）、促卵泡激素（FSH）、总睾酮（TT）和P4。
粪便样本采集和16S rDNA测序
每位参与者的粪便样本都被收集在无菌容器中，并储存在-80℃的环境中。采用打珠法从样本中提取细菌DNA。通过0.8%琼脂糖凝胶电泳评估DNA质量，并使用分光光度计测量OD 260/280比率。以提取的DNA为模板扩增16S rDNA基因的V4区域，并在Illumina MiSeq平台上进行测序。
关键微生物种群的鉴定
使用VSEARCH（v2.28.1）对配对数据进行合并。用Kraken（v2.1.3）对DNA序列进行物种注释，然后用Bracken（v2.9）根据Kraken的分类结果估算样本中属的丰度。在此基础上，对肠道微生物组的相对丰度进行了分类。利用PICRUSt2（v2.5.2），通过比较基于16S rDNA测序数据的京都基因与基因组百科全书（KEGG）（https://www.genome.jp/kegg/），预测了肠道微生物群中的潜在基因和代谢途径。
统计和生物信息分析
统计分析使用R（v4.3.3）软件进行。Mantel检验用于计算肠道微生物群与两个临床指标矩阵之间的相关性。Adonis测试量化了受试者身体变化对微生物组的贡献。为评估肠道微生物群的多样性，计算了α多样性指数，如Shannon指数、Simpson指数、Chao1指数和ACE指数。β多样性根据Bray-Curtis距离进行评估，并使用PCoA进行可视化。堆叠柱状图使用“ggplot”软件包绘制。使用“vegan”、“permute”和“lattice”软件包计算了Mantel检验、Adonis检验、α多样性和Bray-Curtis距离。差异属通过Mann-Whitney U检验确定，并使用R软件中的“pheatmap”软件包进行可视化。相关性采用Spearman's rank相关分析法进行评估。采用随机森林来确定导致女性UA水平较高的关键属。
临床指标、菌属、代谢途径和激素丰度的差异采用Mann-Whitney U检验进行分析。采用非配对单尾Student's t检验分析代谢酶丰度的差异。在显示研究参与者基本特征的表格中，数据以平均数 ± 标准差（SD）表示；p值使用Mann-Whitney U检验进行分析。箱形图和柱形图均使用GraphPad Prism（v8.0.2）软件绘制。Spearman's rank相关系数使用“psych”软件包进行计算，并通过使用Cytoscape（v3.10.2）构建网络图进行可视化。使用BioRender（https://app.biorender.com）绘制潜在机制图。
代码和数据可用性
本文报告的元基因组序列数据已存入美国国家生物信息局基因组数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/PRJNA1181621/）。原始代谢组学鉴定和丰度数据以及有关图表构建和可重复性的更多详情可在GitHub上查阅（https://github.com/Yangzh987/Hyperuricemia-Gender-Differences-Project）。补充材料（表格、图解摘要、幻灯片、视频、中文翻译版和更新材料）可于在线DOI或线上（iMeta Science http://www.imeta.science/imetaomics/）获取。
引文格式：
Zhihan Yang, Zeng Zhang, Mohan Chen, Jin Hu, Yingqi Qiu, Shijia Lin, Xiaolu Zhou, et al. 2025. “Sex-specific associations of Roseburia with uric acid metabolism and hyperuricemia risk in females.” iMetaOmics 2: e70016. https://doi.org/10.1002/imo2.70016.
作者简介
杨芷晗（第一作者）
●海南大学食品科学与工程学院在读硕士研究生。
●研究方向为益生菌与人体健康效应机制研究，以第一作者（含共同）在Cell Reports、Journal of the Science of Food and Agriculture上发表SCI论文2篇。
张增（第一作者）
●海南大学食品科学与工程学院在读博士研究生。
●主要研究方向为益生菌与人体健康效应机制研究，目前以第一作者在Cell Reports、npj Biofilms and Microbiomes、Food research international、Food & Function、Ecotoxicology and Environmental Safety等期刊上上发表SCI论文7篇。
姜帅铭（通讯作者）
●海南大学食品科学与工程学院讲师，硕士生导师。
●主要研究方向为益生菌与肠道菌群互作效应，以及其在肠道内适应性进化研究，目前以第一作者在Gut Microbes、Microbiome、npj biofilms and microbiomes、iMeta和Food & Function等期刊发表SCI论文10余篇，申请发明专利4项，参与国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目等项目，获海南自由贸易港E类高层次人才等称号。
张家超（通讯作者）
●海南大学食品科学与工程学院教授，博士生导师。
●现任海南大学食品科学与工程学院院长，热带多糖资源利用教育部工程中心副主任，海南省食品营养与功能食品重点实验室副主任，食品学会青委会委员，中国食品科学技术学会益生菌分会理事，获国家优秀青年科学基金资助，入选海南省“南海名家”资助计划和海南自由贸易港高层次人才。主要从事热带益生菌资源开发利用相关研究。近年来承担国家重点研发计划子课题1项、国家自然科学基金3项和省部级项目9项；以第一/通讯作者发表SCI论文70余篇，代表作包括Cell Host & Microbes、Microbiome、ISME J和Engineering等国际高水平期刊，授权国家发明专利12项；荣获国家科学技术进步奖二等奖、海南省自然科学一等奖、第十届海南省青年科技奖、海南省自然科学二等奖，海南省教学成果二等奖。
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iMeta封面
1卷1期
1卷2期
1卷3期
1卷4期
2卷1期
2卷2期
2卷3期
2卷4期
3卷1期
3卷2期
3卷3期
3卷4期
3卷5期
3卷6期
4卷1期
4卷2期
iMetaOmics封面
1卷1期
1卷2期
2卷1期
期刊简介
“iMeta” 是由威立、宏科学和本领域数千名华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表所有领域高影响力的研究、方法和综述，重点关注微生物组、生物信息、大数据和多组学等前沿交叉学科。目标是发表前10%(IF > 20)的高影响力论文。期刊特色包括中英双语图文、双语视频、可重复分析、图片打磨、60万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊！相继被Google Scholar、PubMed、SCIE、ESI、DOAJ、Scopus等数据库收录！2024年6月获得首个影响因子23.8，中科院分区生物学1区Top，位列全球SCI期刊前千分之五(107/21848)，微生物学科2/161，仅低于Nature Reviews，学科研究类期刊全球第一，中国大陆11/514！
“iMetaOmics” 是“iMeta” 子刊，主编由中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员和香港中文大学于君教授担任，目标是成为影响因子大于10的高水平综合期刊，欢迎投稿！
"iMetaMed" 是“iMeta” 子刊，专注于医学、健康和生物技术领域，目标是成为影响因子大于15的医学综合类期刊
iMeta主页：
http://www.imeta.science
姊妹刊iMetaOmics主页：
http://www.imeta.science/imetaomics/
出版社iMeta主页：
https://onlinelibrary.wiley.com/journal/2770596x
出版社iMetaOmics主页：
https://onlinelibrary.wiley.com/journal/29969514
出版社iMetaMed主页：
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iMeta投稿：
https://wiley.atyponrex.com/journal/IMT2
iMetaOmics投稿：
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iMetaMed投稿：
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邮箱：
office@imeta.science
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