蛋白质设计这项研究频发Nature势不可挡

第一天 蛋白质设计基础: 从经典力场到深度学习

1. 如何计算蛋白质构象的能量？

a) 蛋白质可视化与编辑常用方法

i. pymol使用方法简介

ii. chimera使用方法简介

iii. pdb文件格式详解

iv. 使用python biopython、pymol等库编辑蛋白质结构

b) 分子力学、溶剂化能简介

i. 分子力学公式形式

ii. 溶剂化能的计算方法

iii. MM/PBSA方法计算结合自由能

2. 基于统计势函数的蛋白质设计方法——Rosetta

a) 统计势函数的一般定义

b) 蛋白质设计中的统计势函数

i. Rosetta统计势定义

ii. Rosetta能量函数常见项及物理意义

c) 基于Rosetta势函数的蛋白设计

i. 设计流程

ii. 实验结果

3. 蛋白-蛋白对接的强大——无先验知识的蛋白质药物设计流程

a) 蛋白-蛋白对接简介

i. 蛋白-蛋白对接的定义

ii. RifGen对接方法介绍

b) 蛋白质药物设计

i. 设计流程

ii. 实验结果

4. 深度学习强势登场——蛋白质设计模型ProteinMPNN

a) MPNN 消息传递神经网络简介

b) ProteinMPNN模型简介

i. 模型结构介绍（输入、输出、参数……）

ii. 模型使用（主编程语言Python）

c) 基于ProteinMPNN的蛋白质设计

i. 设计流程

ii. 实验结果

5. 平分秋色还是天壤之别？两种蛋白设计方法的比较

a) 深度学习模型具有更高的序列恢复率

b) 深度学习模型可实现rosetta、alphafold不可完成的设计任务

c) 深度学习模型的短板

 

第二天 Alphafold vs Rosettafold

1.蛋白结构预测背景介绍

2.早期蛋白质结构预测算法：从统计分析到深度残差网络

2.1 直接耦合分析和互信息计算

2.2 深度残差网络和蛋白质接触图预测

2.3 蛋白质距离矩阵预测

3. 几何约束的梯度下降法到端到端深度学习的蛋白结构预测

3.1 trrosetta和alphafold简介

3.2 端到端几何深度学习方法介绍

4. AF和AF2的差异与创新

4.1 第一代Alphafold简介

4.2 Alphafold2详解

5. Rosettafold详解

5.1 SE3网络

第三天  基于Alphafold的下游应用

1. AF2多体蛋白结构预测的关键问题与解决途径

1.1 多序列比对中序列拼接配对问题

1.2 模板匹配问题

2. 利用AF2做蛋白和多肽柔性对接

2.1蛋白质表面几何物理化学互补问题

2.3 多肽柔性/构象处理

3. 利用AF2做蛋白结构和序列新设计

3.1 trrosetta幻想设计

3.2 AF2序列和结构幻想设计

4. 利用AF2做结构聚类发现新结构和功能

4.1 alphadatabase数据库结构简介与分析

4.2 foldseek结构比对工具介绍

4.3 新结构与新功能

5. 利用AF2做多构象预测和功能发现

5.1 MSA采样聚类分析及结构预测

5.2 不同MSA可以预测构象之间的转变和功能

6. 利用AF2的部分算法模块做模型质量评估和侧链构象等

  6.1 三角机制提升蛋白质模型质量评估

6.2 局部三角机制和evoformer用于蛋白质侧链预测

第四天  蛋白质的从头生成模型

1. Rosettafold的基本架构回顾

2. 基于Rosettafold的改进

a) 有关扩散模型

b) 基于扩散模型的模型修改

3. RFdiffusion实现通用性蛋白结构生成

a) 蛋白质binder生成

b) 基于骨架结构的蛋白质结构生成

c) 蛋白质单体的从头生成

d) 多聚体蛋白的从头生成

4. ProteinGenerator实现蛋白质骨架与序列的co-design

a) 隐空间中的蛋白质序列-结构的联合分布

b) 与rfdiffusion的异同

5. Rosettafold AA实现多类生物大分子结构预测与生成

a) 加入小分子结构预测器

b) 将局部坐标系迁移到小分子结构

6. Chroma的基本构架与实现

a) 模型讲解

b) 利用chroma逼近蛋白构象空间全空间采样与生成

 

第五天  大语言模型在蛋白质设计中的应用及多肽设计

1. ProGEN的基本实现

a) 模型构架讲解

b) 与基于结构方法的比较

2. ProGEN的性能与改进 

3. ESM-fold的基本构架

a) ESM网络构架

b) ESMfold网络讲解

c) 与alphafold方法的对比

4. ESM-fold的性能评估

5. 基于大语言模型的蛋白质生成模型的下游应用

a) 蛋白质结构的快速预测

b) 大型蛋白复合物结构预测

6. 多肽设计与蛋白质设计的区别与联系

a) 分子结构稳定性

i. 二级结构含量

ii. 氢键网络与局部二级结构

b) 分子的功能性异同

c) 蛋白质设计方法在多肽设计面临的瓶颈

7. 多肽设计算法

a) 基于Rosetta实现多肽设计

i. Flexpepdock

ii. Anchor extension

b) 基于RF diffusion实现多肽设计

i. 参数的设定与优化方案

ii. 生成结构的评估

c) 基于alphafold 梯度下降进行多肽骨架和序列设计

d) 多肽对接算法

i. 基于Autodock 的多肽对接

ii. 基于alphafold的多肽柔性对接

iii. 其余对接算法

8. 基于多肽蛋白复合物训练的深度学习多肽设计算法

https://mp.weixin.qq.com/s/p1WfDiKzCdh8kZUHqEz-uA