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RSS订阅原创 DrugGUI: 用于预测药物结合口袋以及评估蛋白可成药性的模拟工具
是一个 VMD 插件，设计用于包含**有机小分子（探针）**的模拟，以进行成药性评估。在模拟中，分子探针及蛋白分子均被施加CHARMM力场。在DrugGUI构建的模拟体系中，添加具有多样化的物理化学性质的探针分子，这些探针的作用是为了模拟和识别蛋白质上的潜在药物结合位点。：这是一种小的、非极性的烷烃分子，通常用于模拟疏水性环境。：这是一种带有氨基的极性分子，能够在生理pH值下带正电荷，用于模拟带电的蛋白质结合位点。：这是一种有机酸，具有极性，能够模拟带负电荷的蛋白质结合位点。
2024-02-18 16:30:06
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原创 Molecular Cell | MD鉴定琥珀酸与SUCNR1的结合路径以及在SUCNR1上的两个高亲和力结合位点
研究团队使用了无监督的MD模拟和突变分析，结合人类、小鼠和大鼠的SUCNR1结构。他们模拟了琥珀酸和其类似物（CES）与受体的结合过程，并使用well-tempered metadynamics模拟来研究琥珀酸的结合路径。此外，还进行了突变实验来验证模拟结果，并探讨了拮抗剂NF-56-EJ40的结合机制。研究发现SUCNR1有两个低能量的琥珀酸结合位点，一个位于ECV，另一个位于正位结合位点。这些发现为开发针对SUCNR1的药物提供了新的视角，并可能促进对代谢应激相关疾病的治疗策略的发展。
2024-02-12 20:53:32
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原创 JCIM | MD揭示PTP1B磷酸酶激活RtcB连接酶的机制
中的一个重要过程。UPR是由内质网中的三种跨膜传感器（IRE1、PERK和ATF6）控制的细胞应激反应，，通过连接两个外显子形成XBP1s剪接异构体，进而激活与内质网相关降解相关的基因转录。此研究使用了多种计算方法，包括蛋白质-蛋白质对接、量子力学/分子力学（QM/MM）模拟和经典分子动力学（cMD）模拟。
2024-02-08 18:13:26
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原创 JCTC | 利用几何深度学习对蛋白质-配体结合pose进行等变灵活建模
该论文解决了药物开发中蛋白质-配体复合结构灵活建模的挑战。作者提出了一种名为的新型深度学习框架，它可以直接对复杂结构进行建模，而不需要传统的采样和评分策略。该模型结合了和来处理动态结构变化。它还利用构象感知预训练和弱监督学习策略来提高模型在看不见的化学空间中的通用性。作者证明 FlexPose 的性能优于流行的对接工具和最新的深度学习方法，特别是在涉及蛋白质构象变化的任务中。该模型还为后期分析提供亲和力估计和模型置信度。
2024-02-06 23:23:39
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原创 JACS | MD揭示TetR中热点突变引起的多重别构调控机制
(蛋白质上远程位点之间的长程通讯)对许多生物学功能至关重要,并有可能在药物开发和蛋白质工程等领域得到应用。热点残基对调控别构效应的程度起关键作用。作者利用广泛的分子动力学模拟研究了四环素抑制剂(TetR)的几个代表性热点突变体。发现TetR通过同位效应机制调控细菌中的抗生素抗性基因。
2024-02-03 22:46:48
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原创 JCIM | 在gromacs中进行恒定ph模拟
恒定pH分子动力学(MD)是一种强大的技术，可以动态地改变残留物的质子化状态，从而能够以一种以前不可能实现的方式研究pH相关性。为了简化和自动化设置此过程，来自瑞典的研究团队提出了一个名为 “phbuilder” 的工具，通过修改输入结构和拓扑，以及生成必要的参数文件，自动准备用于 GROMACS 的常数 pH 分子动力学模拟。如果系统需要一些特定的调整，也允许使用者提供额外的细节。对于一个可滴定基团，通过在模拟中改变 λ-coordinates 的值，可以模拟其在不同 pH 条件下的质子化行为。
2024-01-19 02:36:53
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原创 JCIM | pointsite(点云)在蛋白结合位点预测方面的应用
总的来说，PointSite通过采用蛋白质为中心的方法，利用先进的机器学习技术进行分割，并在准确识别配体结合原子方面表现出优越性能，解决了先前以口袋为中心的方法的局限性。这篇论文介绍了一种名为PointSite的创新方法，用于准确识别蛋白质结构中的配体结合位点（LBS），相较于先前的技术具有更高的准确性。PointSite采用了蛋白质为中心的方法，而不是仅仅依赖于蛋白质结构外的伪表面点，它利用了蛋白质原子的局部连接性和全局三维几何信息。
2024-01-19 02:35:58
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原创 深度学习的“前世今生”
20世纪50年代，人工智能派生出了这样两个学派，分别是“符号学派”及“连接学派”。前者的领军学者有Marvin Minsky及John McCarthy，后者则是由Frank Rosenblatt所领导。符号学派的人相信对机器从头编程，一个模块一个模块组合最终可以得到比人类更智慧的机器；而连接学派则选择了截然不同的道路：模仿大脑，制造大脑，最终超越人类。
2023-08-15 23:16:32
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原创 同源建模-build loop
对于有残基缺失的晶体结构往往采用同源建模的方式补全，但常规的同源建模方法往往造成非缺失区域残基的挪动，有时我们并不想出现这种状况，尤其是涉及到多个截短体拼合的情况，这时就需要用到约束性同源建模的方法，只对缺失区域补全而尽可能少地改动非缺失区域。
2023-08-10 14:44:39
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原创 JCIM | 一种考虑受体结构的从头药物生成方法-SBMolGen
2021年，Biao Ma等人在JCIM期刊上发表了一篇名为**“Structure-Based de Novo Molecular Generator Combined with Artificial Intelligence and Docking Simulations”**文章。介绍了一种考虑受体结构的从头药物生成方法。
2023-02-12 19:54:48
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原创 rDock安装方法
这种方法不适用Ubuntu18.04（不懂什么原因，在好几台设备上都无法成功）, 但在。文件夹,发现可执行文件成功生成。后续使用过程发现没有什么问题，因此此报错可以忽略。如上图所示，执行了55个测试都成功了，但最后还是给了个error。关注grosetta公众号，后台回复‘rdock’获取安装包。Ubuntu20.04没有尝试。此方法满足常规对接需求。
2023-02-08 22:52:57
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原创 虚拟筛选（基础概要）
通常所说的虚拟筛选是图中A区域所示的过程。在获得Hit Componds后，一般有条件的可以直接用实验验证。但为了提升阳性率，降低实验成本，也可以继续进行B区域所示过程，运用分子动力学模拟的手段进一步过滤Hit Componds（但此步往往耗时较长，操作也更为繁琐，门槛更高）。关注** grosetta**公众号，回复"虚拟筛选"获得相关学习资源。
2023-02-02 19:55:29
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原创 Gromacs-自由能微扰(FEP)
自由能微扰(FreeEnergyPerturbation, 简称FEP)，是一种评估一系列结构相似化合物结合受体能力的方法。比如当我们需要对一个已确定有生物活性的化合物进行结构微改前，需要先有一个前期预估，然后再有选择性地合成。这种情况下，常规的分子对接已经不能够胜任前期的评估工作，因为粗糙的打分函数很难将一众相似的分子区分开来。因此需要更为精细的计算方法，自由能微扰就是其中之一。路径下的文件夹中包含每个窗口分析文件，用于帮助我们判定设定的参数是否合理。在进行下一步之前，需要用文本编辑器打开文件。
2022-12-14 00:29:43
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原创 Gromacs伞形采样
伞形采样是一种加速采样方法。对于生物大分子而言，一些大的构象变化在现有的模拟尺度范围内很难达到或者根本无法达到。这种情况下人们往往采用给体系添加外部偏置力的手段加速这一过程的发生。具体的就是在大分子某一部位施加一个简谐力（可以想象成弹簧），以恒定速度牵引其移动。这一过程属于拉伸动力学（SMD）范畴。在拉伸过程中，上述被牵引的区域发生位移，然后挑选这期间的一些构象，以这些构象为初始帧进行独立的模拟（如图1）。最后用加权直方的手段对这些模拟进行整合，得出牵引过程能量变化情况。这一过程叫伞形采样。
2022-11-08 23:16:54
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原创 Rosetta安装过程报错集锦
运行内存太小，可以通过增加swap分区的方式弥补（一般需要运行内存+swap分区大于16G）缺少gcc、g++、gfortran其中一个或多个。同上文error2的情况，也是由于内存不够引起的。
2022-10-29 16:36:44
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原创 免费虚拟筛选软件 - PyRx
PyRx是一款集成了autodock与vina程序且在windows平台上的虚拟筛选软件。目前只有0.8版本是免费的（同名公众浩后台回复：‘pyrx’），其余的版本都存在版权限制。
2022-10-29 16:32:47
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原创 基于深度学习的蛋白序列设计方法——proteinMPNN
2022年9月15日华盛顿大学的David Backer组在Science上发表了一篇题为Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN的工作。该团队开发了一种基于深度学习的蛋白质序列设计方法 —— ProteinMPNN。其与传统基于物理的方法设计的Rosetta，序列恢复度提升了19.5%；且运行速度更快。proteinMPNN设计的序列相较于天然序列提高了表达量和稳定性，这对于通过结晶解析结构而言大有裨益。
2022-10-23 13:13:45
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原创 让分子在PPT里“动”起来
很多时候我们在做presentation时，常常需要展示一些分子结构。通常情况下会采用组合多个视角的二维图的方式而尽可能多地展现分子结构细节，但这样做一方面很不直观，另一方面也不方便讲述。而做成动画视频或动图会是个不错的呈现方式，但这样往往会使得ppt文件变得臃肿庞大，随时面临死机的状况。此外一旦制作好不方便调整修改，对演讲者时间的把控能力也提出了更高要求。
2022-10-21 13:22:32
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原创 绘制蛋白-配体2D相互作用工具汇总
一般做完分子对接后需要分析配体结合模式，简洁明了的平面2D图往往是一种不错的呈现方式。DS、薛定谔、MOE都可以很方便地绘制，但它们都是收费的。本期介绍几个可以绘制蛋白-配体2D相互作用的免费工具（网页端、离线端）。
2022-10-21 13:10:31
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原创 windows开源版的pymol安装方法
如果你想要让自己的pymol页面框变得更有质感，可以继续在命令行中输入如下内容并回车：(这一步非必须，可以跳过)安装时默认下一步就好，唯一需要注意的是设置的安装路径中最好不要有中文（否则可能会报各种奇奇怪怪的错误）第一步安装完成后，开始菜单下会出现如下所示多个图标，找到下图红框内的图标，打开会出现一个命令行窗口。后台回复："pymol"获取pymol安装包，将安装包内的文件拷贝到桌面。出现下图所示的“Successfully…至此，pymol安装完毕。
2022-10-20 23:40:13
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原创 薛定谔 | 先导化合物优化与相互作用可视化
当获得针对某个靶点的先导分子后，想要在此基础上进行化学结构修饰。为了提升化学改造的成功率可以采用本教程方法进行结构虚拟改造/优化。每用薛定谔处理一个新任务，第一步必须创建新的project以方便日后管理。选项卡中修改工作路径（可以方便地找到输出文件）
2022-10-20 23:39:09
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原创 薛定谔 | 分子药效团构建
部分有两个选项，第一个选项是程序对输入的配体集进行自动叠合，这种情况下默认是没有进行构象搜索，因此当选中第一个后，页面下方产生构象的选项可以勾选。第二个选项意思是这些小分子是预先叠合好的，因此它们就不能再进行构象搜索，否则会对预先叠合结果产生影响，因此当选中第二个选项后，页面下方产生构象的选项就无法勾选。基于受体-配体复合物产生药效团和第一种情况类似，但需要对复合物进行预处理。在左侧需要提前选中所有的配体分子。，设置每个配体分子产生构象个数。
2022-10-20 23:38:13
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原创 薛定谔 | 共价对接
官网地址：https://www.schrodinger.com/science-articles/covdock。高通量虚拟筛选模式:(速度快，适用于筛选大量化合物，迅速找到潜在的共价结合分子)精确对接模式:（速度慢，更精确，适用于预测分析少量配体分子结合模式）此步对蛋白去除无用链、去除结晶分子、去除水分子、加氢、能量最小化。对配体分子质子化、生成所有可能的同分异构体。
2022-10-20 23:35:39
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原创 薛定谔 | 分子对接及基于受体的虚拟筛选
在正常准备蛋白的步骤中弹出了蛋白质中一些位置可变的残基（如下图所示），选中任意一种残基，点击next position会展现出这个残基可能的其他构象，点击commit即选定这个位置，表格中的数字表示这种位置的残基可能的概率大小，当所有残基都commit后，再点击update，将选定的这一组氨基酸的定位给固定下来（当然每个残基要选哪一个残基要靠自己的判断进行适当的取舍，对于不在活性口袋的可变残基可忽略其可变的位置。输入PDB ID获取。鼠标点击蛋白-配体复合物中的配体分子即可生成下图所示的格点盒子。
2022-10-20 23:33:03
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原创 薛定谔 | 诱导契合对接(结合位点柔性)
所谓诱导契合对接说的直白点就是在对接过程中，不仅小分子改变pose(姿势),结合空腔中的氨基酸残基位置也会改变。即配体和受体双向奔赴的过程。
2022-10-20 23:32:09
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原创 薛定谔 | 小分子叠合
所谓分子叠合就是将同一种分子不同构象移动到一起，使得二者整体保证原子的叠合。这类操作之后往往会有一个RMSD的指标用于衡量这两个分子之间的空间相似度。数值越小，二者差异越小。蛋白、核酸的分子叠合很多软件都可以做，也很方便做。但小分子之间的叠合却不是件容易的事儿，一方面对于小分子的叠合多数情况下都是不同分子，二者可能仅仅只具有相似的分子骨架，而原子数、原子类型等都存在较大差异，这个时候让程序自行寻找原子对应关系，显然强人所难了。
2022-10-20 23:30:56
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原创 PYMOL | 制作动画
方法一固然可以制作动画,但不方便调整，只适用于制作短小简单的动画。当制作复杂动画时（呈现多个视角）如果想调整存储的不同视角呈现顺序则十分不便。下面介绍的第二种方法可以很好地应对这点不足。可以看到下方出现了时间帧数进度条（3秒共90帧）。如果后续想延长动画时长，可以重复上述操作。如果想删除掉某个时间节点处的视角，可以右键选择。拖动时间进度条，在合适的位置分配“视角”。输出的图片导入Pr制作动画。
2022-10-20 23:29:46
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原创 MOE定量构效关系（QSAR）
定量构效关系（QSAR）指利用数理统计方法建立特定性质与分子理化性质参数或结构参数之间关系的方法。目前多款商业软件都已集成了该功能，之所以以MOE为例，是因为它的QSAR构建页面是我见过最简洁、最直观的，而且功能分区比较集中，不需要开开关关多个窗口。
2022-10-18 21:41:12
2985
原创 Autodock金属络合物对接
前面几期我们介绍过分子对接的相关内容：包括ledock对接、covelent dock共价对接、pyrx(内核autodock4、vina)对接。这其中我用的例子都是有机分子，那么同样的方法适用于金属络合物吗？显然不是，至少不全是…本期我们就介绍一下在AutoDockTools中实现金属络合物对接的方式（需要说明的是ledock还不支持金属络合物的对接）。公众号后台回复“metal”获取准备文件。
2022-10-18 21:35:07
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原创 DS分子骨架跃迁
当我们通过筛选获得了一种有潜在活性的小分子化合物，并想以此作为先导化合物进行结构改造时，可以采用骨架跃迁（Scaffold Hopping）的改造方式。所谓分子骨架跃迁是将一个配体的核心骨架替换为一个新的具有类似功能的基团来提高化合物的性质或者寻找具有类似功能的全新化合物。应用这种方法，在充分考虑活性的基础上，可以设计出突破专利保护，结构新颖，且可能改善药物代谢动力学性质的全新药物分子。
2022-10-18 21:32:51
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gromacs2020.4 windows编译版（支持GPU加速）
2022-10-21
空空如也
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