Google如何构建AlphaFold 3来预测所有生命分子的结构和相互作用

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自2020年推出以来，已有超过200万研究人员在疫苗开发、癌症治疗等工作中使用了Google DeepMind的AlphaFold 2模型，解决了困扰研究人员超过50年的难题。在帮助科学家预测了数亿种结构后，团队本可以功成身退。然而，他们并没有停下脚步，而是开始了AlphaFold 3的研发。这款新模型由Google DeepMind和Isomorphic Labs团队于今年5月推出，不仅能预测蛋白质折叠结构，还能预测包括DNA、RNA和配体（与蛋白质结合的小分子）在内的所有生命分子的结构和相互作用。

“我们在AlphaFold 2上解决了蛋白质折叠这个几十年的老问题，但从最近的高影响力研究来看，研究人员已经超越了这一点，”Google DeepMind的研究科学家Jonas Adler表示。“他们的结论往往涉及更详细的内容，比如小分子的结合或RNA，这是AlphaFold 2无法做到的。实验研究已经进展到了一个新前沿，为了赶上生物学和化学的最新进展，我们必须能够覆盖所有生物分子。”

这些生物分子包括配体，占所有药物的约一半。Isomorphic Labs的研究负责人Adrian Stecula表示：“在Isomorphic Labs，我们看到了AlphaFold 3在合理药物设计中的巨大潜力，并且已经在日常工作中使用它。新模型解锁了回答诸如‘蛋白质如何与DNA和RNA相互作用？’以及化学修饰对蛋白质结构的影响等问题的能力。”

增加这些额外的分子类型引入了数量级更多的可能组合。“蛋白质是非常有序的，例如，只有20种标准氨基酸，”Jonas说。“而对于小分子来说，空间是无限大的——它们几乎可以做任何事情，非常多样化。”

构建一个包含所有能力的数据库是不可能的，因此推出了AlphaFold Server，这是一种免费工具，允许科学家输入自己的序列，AlphaFold可以为其生成分子复合物。自5月推出以来，研究人员已经使用它生成了超过100万个结构。

“它就像分子复合物的谷歌地图，”Google DeepMind的研究工程师Lindsay Willmore说。“任何不懂编程的用户都可以复制并粘贴他们的蛋白质、DNA、RNA序列或小分子的名称，按一下按钮，等待几分钟，他们就能看到结构和置信度指标，从而评估他们的预测。”

为了让AlphaFold 3处理更广泛的生物分子范围，团队大幅扩展了新模型的训练数据，包括DNA、RNA、小分子等。“我们能够说，‘让我们训练所有现有的数据集，看看能走多远，’”Lindsay说。“结果表明，我们可以走得很远。”

AlphaFold 3的另一个重大变化是生成结构的模型架构的转变。AlphaFold 2使用的是复杂的基于几何的模块，而AlphaFold 3采用的是基于扩散的生成模型，这大大简化了模型处理所有新分子类型的方式。

但这一变化也带来了新问题：由于蛋白质的“无序区域”没有包含在训练数据中，扩散模型会尝试创建一个不准确的“有序”结构，而不是预测无序区域。因此，团队转向AlphaFold 2，它已经非常擅长预测哪些相互作用是无序的，哪些不是。“我们使用AlphaFold 2的预测结构作为AlphaFold 3的蒸馏训练，让AlphaFold 3学习预测无序，”Lindsay说。

“我们有一句话：‘相信螺旋面，拒绝意大利面，’”Jonas补充道。

AlphaFold 3的一个预测示例。中央是蓝色紧密卷曲的螺旋结构，周围是橙色松散交织的结构，类似于意大利面。这些颜色代表模型预测的置信度。

团队期待看到研究人员如何使用AlphaFold 3推动基因组学研究、药物设计等领域的发展。

“看到我们取得的进展，真是令人难以置信，”Jonas说。“过去非常困难的事情现在变得很容易，过去不可能的事情现在变得可能——虽然这里仍然有非常难的问题需要解决，但我们对AlphaFold 3能帮助解决这些问题充满期待。”