双鳌擘浪——GLP-1引领T2DM及肥胖症用药变革

GLP-1是国内外糖尿病和肥胖领域的重磅靶点。GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，具有多重降糖机制，包括促进胰岛素生物生成和分泌；增加胰岛素敏感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制β-细胞凋亡，促进β-细胞增殖；减少肝糖输出；抑制食欲，增加饱腹感；延缓胃排空和胃肠蠕动，是治疗2型糖尿病、肥胖最有效的靶点之一。

GLP-1类似物降糖、减重效果

GLP-1降低血糖作用优异，且显著改善心血管结局。司美格鲁肽SUSTAIN系列试验中，司美格鲁肽分别与西格列汀、甘精胰岛素进行了头对头试验，观察到更显著的糖化血红蛋白降低百分比及体重减轻百分比。此外，包括全球56004例患者的7项大型临床研究荟萃分析显示，GLP-1RA降低3P-MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，降低心血管死亡风险12%，减少致死性和非致死性卒中16%，减少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡风险12%，减少因心力衰竭住院9%，减少肾脏复合终点（新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、进展至终末期肾病或肾脏疾病导致死亡）17%，且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加。GLP-1RA适合伴ASCVD或高危心血管疾病风险的T2DM患者，并且低血糖风险较小。

从强效降糖药到神奇减肥药，GLP-1风云再起。传统减重药物最高仅能实现10%水平的减重效果，且药物局限性强，存在较为严重的副反应（包括但不限于严重成瘾性、对心脑血管、中枢神经等产生不可逆的伤害）。2014年，利拉鲁肽被美国FDA批准用于肥胖症治疗，拉开了GLP-1受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕。近年来，GLP-1受体靶点正在成为减重药研发的主流方向，司美格鲁肽（2021年）、替尔泊肽（2023年）相继获批肥胖症用药，不断刷新减重效果，司美格鲁肽可实现减重14.8%，替尔泊肽一骑绝尘，其在临床试验中针对严重肥胖症患者最高达到了22.5%的减重效果，且不良反应相对更小。玛仕度肽Mazdutide、Orforglipron、瑞他鲁肽Retatrutide、Ecnoglutide等在研GLP-1药物已有临床证明了其良好的减重效果和安全性优势。

GLP-1类似物市场前景

胰岛素逐渐式微，GLP-1类药物方兴未艾。2021年进入全球销售额前10的糖尿病药物从类型来看，主要为胰岛素、及DPP-4i、SGLT-2i和GLP-1类药物。根据诺和诺德统计数据，2017-2021年间，SGLT-2i及GLP-1类药物份额年化增长率分别为16%及19%，而DPP-4i及胰岛素药物市场份额不断下降。截至2022年8月，尽管GLP-1在患者人群中仅有8%的渗透率，但市场份额比例已达到30%（注射液28%，口服2%），仅次于胰岛素，成为全球第二大治疗糖尿病药物类型。

GLP-1类药物立足2型糖尿病，肥胖及相关并发症市场值得期待。迄今FDA批准的GLP-1RAs药物首批适应症均为2型糖尿病，肥胖症以其极大的市场前景成为争相开发的第二大适应症，而与糖尿病、肥胖相关的心血管、肝、肾等慢性病以及神经退行性疾病、内分泌系统疾病等拓展适应症也在如火如荼的推进临床研究。