用于GLP-1激动剂合成的重要中间体：AEEA-AEEA

随着司美格鲁肽在减肥领域的爆火，多种GLP-1R激动剂相继开发出来，众多国内药企也纷纷加入GLP-1R激动剂的研发和生产中。其研发的最大挑战来自于过短的半衰期。人体分泌的GLP-1半衰期仅为1~2min，分泌到血液循环后易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。因此，不断更新长效机制(注射、口服）以提升半衰期，成为GLP-1R激动剂研发亟待攻克的技术难点及推动产品更新迭代的内在动力。

GLP-1长效制剂的长效化策略主要分3类：

1）通过改变第8位氨基酸，从而阻止DPP-IV的剪切，如下图1所示；

图1 DPP-4优先切割在N端第8位具有脯氨酸（Pro）或丙氨酸（Ala）特征的多肽。

2）通过引入脂肪酸链，使脂肪酸与白蛋白结合，从而减缓肾清除，或者通过GLP-1与白蛋白等大分子融合，或与PEG共价结合，从而减缓肾消除，如下图2所示；

图2 多肽修饰位点示意图

3）通过皮下缓释来维持血药浓度，如微球技术。

通过分析已上市GLP-1R激动剂类药物，通常在氨基酸上引入脂肪酸链时会用到PEG类链接臂，如H-AEEA、AEEA-AEEA、AEEA-AEEA-AEEA。其中，瑞他鲁肽使用H-AEEA作为接头；司美格鲁肽和替尔泊肽使用AEEA-AEEA作为接头；其他研发阶段的仿制药可能会使用AEEA-AEEA-AEEA作为改构的接头。

表1. AEEA-AEEA基本信息

AEEA-AEEA不仅是semaglutide的重要中间体，用于合成semaglutide、Tirzepatide等多肽药物的脂肪酸侧链；还可作为一种用于抗体偶联药物(ADC)合成的不可切割ADC linker[1]；也是一种基于烷基链的PROTAC连接剂，可用于PROTAC的合成[2]。

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【参考文献】

[1] Beck A, et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(5):315-337.

[2] Nalawansha DA, et al. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine. Cell Chem Biol. 2020;27(8):998-985.