一作解读 | 季红斌课题组Nature Cancer揭示小细胞肺癌化疗耐药的新机制

导读

小细胞肺癌约占肺癌的15％，是所有肺癌亚型中恶性程度最高、预后最差的亚型，其5年生存率只有5%。从上世纪七十年代开始，化疗特别是依托泊苷联合顺铂（E/P方案）已经成为临床上治疗小细胞肺癌的首选方案。然而，尽管化疗一开始疗效显著，约80%局限期患者和几乎全部的广泛期患者在治疗一年内地出现肿瘤顽固性耐药和恶性进展。因此，揭示其化疗耐药的机制具有重要的临床科学意义，将有助于改进耐药后的治疗策略，为患者带来帮助。

甲羟戊酸途径（Mevalonate pathway）是以乙酰辅酶A为原料合成异戊二烯焦磷酸和二甲烯丙基焦磷酸的一条代谢途径，存在于所有高等真核生物，也是胆固醇合成的必经步骤。甲羟戊酸途径下游参与细胞很多重要功能，比如胆固醇合成、线粒体功能、蛋白的异戊二烯化修饰以及铁死亡途径。其中下游代谢产物香叶基香叶基二磷酸（GGPP）可以香叶基香叶基化修饰蛋白，属于异戊二烯类修饰，该修饰对于小G蛋白上膜有着非常重要的作用。目前尚不清楚甲羟戊酸代谢途径在小细胞肺癌化疗耐药过程中的作用。

4月21日，国际学术期刊Nature Cancer在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）季红斌研究组的研究成果：“Therapeutic targeting of the mevalonate–geranylgeranyl diphosphate pathway with statins overcomes chemotherapy resistance in small cell lung cancer”。该研究揭示了甲羟戊酸（MVA）