AbMole| 解旋酶活性筛选，DHX33成为潜力抗癌靶点

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由深圳开悦生命科技Yingcai Wang发表的名为“Development of small molecule inhibitors targeting RNA helicase DHX33 as anti-cancer agents”的论文中，描述了通过高通量筛选ChemBridge化合物库，发现了新型DHX33抑制剂，并作为抗肿瘤化合物投入应用。

RNA解旋酶是一种在RNA代谢和基因表达中起着关键作用的RNA结合蛋白，其中解旋酶DHX33蛋白已被发现在多种类型的人类癌症中过表达，可能促进了癌症的发展。目前还没有已发现的DHX33抑制剂，因此研究人员希望通过三步法对ChemBridge化合物库进行高通量筛选，以发现新型DHX33抑制剂。

图1：三步法筛选DHX33抑制剂

首先，研究人员通过对ChemBridge化合物库中的15,000个化合物进行解旋酶活性筛选，得到63个有明显解旋酶抑制活性的化合物。然后，再通过检测化合物对肿瘤细胞的细胞毒性，从63个化合物中，筛选出来11个细胞毒性最高的，进入下一轮的筛选。最后，研究人员通过qPCR实验进行特异性基因分析，筛选出化合物BCD38作为DHX33特异性抑制剂，其对多个肿瘤细胞系都具有抑制活性。

图2：化合物BCD38结构及其活性

通过进一步的酶活检测和药物动力实验发现，BCD38化合物对DXH33解旋酶有良好的抑制活性，并展现出很好的药物动力特性。BCD38可以作为一个很好的先导化合物。

图3：BCD38的抑制活性和药动学特性

虽然BCD38对DHX33酶活性的抑制效果好，但在对肿瘤细胞的抑制实验中表现还不够理想，因此，研究者根据构效关系结构优化出一系列化合物并检测其对胶质母细胞瘤细胞U251的抑制效果，其中Ⅲ-b化合物展现非常好的抑制作用，IC50仅为0.07μM。

图4：根据构效关系结构优化得到的系列化合物

通过对解旋酶家族不同酶活性进行检测，研究者发现Ⅲ-b化合物对DHX33解旋酶有很好的抑制作用，IC50达到0.019μM，且有很强的选择性，对其他解旋酶基本无抑制性。验证了化合物Ⅲ-b对DHX33的抑制性和选择性。

图5：Ⅲ-b化合物对各RNA解旋酶的抑制活性

本研究提出DHX33是一个很有潜力的抗癌靶点，但直到目前为止，都没开发出DHX33抑制剂。因此，研究者对ChemBridge化合物库的15,000个化合物进行高通量筛选，通过三步法层层筛选获得先导化合物BCD38。然后研究者根据构效关系对BCD38进行结构优化，进而得到选择性高，抑制活性好的新型DHX33抑制剂Ⅲ-b。目前，在该研究中使用的一系列化合物均作为DHX33抑制剂获批国家发明专利！

图6：新型DHX33已获批国家发明专利

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