AbMole|脂肪仅与肥胖相关？AbMole揭秘脂肪与不同疾病机理的重要关联

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脂肪是机体和细胞的重要组成部分，发挥着关键的生理作用。很多人都认为脂肪仅与肥胖相关，但近些年的研究表明脂肪还与肿瘤、神经系统、心血管健康、糖尿病、脂肪肝、铁死亡等多种疾病的生理和病理过程密切相关。在这样的一个热点领域中，大量高分文献如雨后春笋般不断涌现。AbMole将与您一起深入探索脂肪与不同疾病的重要关联。

一、脂肪的合成与调控机制

1.脂肪的合成机制

脂肪生成（即Lipogenesis）是一个复杂精细的生化过程，由多种酶协同作用将碳水化合物转化为脂肪（图1）。细胞以葡萄糖为最初底物，经三羧酸循环合成柠檬酸盐随后生成乙酰辅酶A（CoA）和丙二酰-CoA，接着通过一系列缩合反应和脱羧过程，逐步构建出棕榈酸并将其作为前体物质合成其他脂肪酸，并最终与甘油结合形成甘油三脂（TAG），即我们熟知的脂肪，过量的脂肪和脂肪酸会储存在脂滴中（由此看出要控制脂肪积累，减少糖类摄入很重要）。高品质抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽，尽在AbMole。

    图1 脂肪酸及脂肪的生物合成途径1

2.脂肪的合成调控机制

脂肪合成系统涉及到变构调节、共价修饰和转录调节（图2）。变构调节包括柠檬酸盐等部分底物对相关催化酶的活性调控，而共价修饰以各种激酶的磷酸化为主，上述机制已被大家熟知，这里主要介绍转录调节。甾醇调节元件（SREBP）是一种带有亮氨酸拉链的转录因子，SREBP会和其伴生蛋白SCAP结合形成复合物并铆钉在内质网膜上，在内质网中甾醇水平较低时，SREBPs/SCAP复合物会通过膜泡运输完成由内质网向高尔基体的移位，并在进入高尔基体后被蛋白裂解酶，裂解后的SREBP转入细胞核并激活其靶基因表达。碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)是另一种转录因子，可结合目标基因的启动子或增强子区域的ChRE（一段特殊序列），ChREBP会在高糖条件下激活并调控葡萄糖激酶、脂肪合成酶的表达。肝脏X受体(LXR)是一类分布在肝脏细胞中的脂质激活核受体，主要与胆固醇的代谢有关，也有文献表明LXRs还参与膜稳态和葡萄糖摄取调节。

图2 脂肪合成系统的调控机制2    

二、脂肪与相关疾病

1.脂肪与恶性肿瘤

已有大量文献报道，肥胖与恶性肿瘤特别是甲状腺癌和直肠癌的形成高度相关。在肥胖症中，脂肪组织的免疫细胞会促进炎症引起纤维化，由此导致的组织硬度增加和机械转导（细胞将来自细胞外空间的机械力转换为细胞内的信号通路的过程）是肿瘤发生的重要因素（图3）3，并且脂肪组织中的一些巨噬细胞会转变为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）以促进肿瘤生长，也有证据表明肥胖似乎会引起T细胞表面PD-1的高表达，这有利于肿瘤细胞的免疫逃逸。

图3 癌症发生和发展过程中 脂肪细胞与上皮细胞之间的相互作用3

2.脂肪与非酒精型脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一种慢性肝脏疾病，高糖高脂饮食条件下肝细胞内脂肪生成速度过快，便会在肝细胞内形成脂滴，脂滴的积累将会引起肝脏组织的氧化应激、内质网应激，并导致促进炎症因子的表达和释放，进一步加重肝损伤和炎症反应并会引起纤维化和肝硬化，并最终导致非酒精性脂肪肝4。

3.脂肪与铁死亡

铁死亡是近些年新发现的一种程序性细胞死亡的形式，也是生命科学领域的一个重点研究领域，铁死亡涉及活性氧（ROS）对细胞膜上含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂分子的氧化，并最终导致细胞膜的功能的丢失和细胞的死亡，部分学者认为脂滴中的脂肪可能是一个重要的PUFA库，通过提供PUFA掺入磷脂而导致铁死亡5。但也有文献报道，脂滴在铁死亡过程中起到负面作用，即脂滴可以整合PUFA，这很有可能是细胞的一种自我保护机制6。总之脂滴很有可能通过调控细胞内的脂肪水平特别是PUFA在铁死亡中起到“双刃剑”的角色，其具体的机制有待进一步的研究和阐明。AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。    

4.脂肪与神经疾病

脂肪过度积累状态不仅干扰了脂肪组织本身的功能，还间接影响了胰岛素信号传导机制，导致胰岛素作用的敏感性降低，即胰岛素抵抗。有研究表明胰岛素抵抗与长期高血糖状态共同作用于机体，会激发氧化应激与慢性炎症反应，对神经元造成直接伤害，促使神经元凋亡，进而损害了记忆、学习等认知功能7。

5.脂肪与2型糖尿病（T2D）

脂肪储存部位似乎对T2D的发生风险至关重要。研究显示腹内、肝脏、胰腺和骨骼肌中的脂肪堆积与T2D发生风险相关，这些脂肪会影响肝脏胰岛素抵抗、胰腺胰岛素分泌受损和肌肉胰岛素抵抗，T2D的发生可能取决于这三种机制间复杂的相互作用8。脂滴作为细胞器中储存脂肪的机制可能有利于脂肪水平的稳定并对T2D起到抑制作用。

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参考鸣谢：

1. Nat Metab. 2023 May;5(5):735-759. doi: 10.1038/s42255-023-00786-y.    

2. Nat Rev Drug Discov. 2022 Apr;21(4):283-305. doi: 10.1038/s41573-021-00367-2.

3.Trends Cancer. 2018 May;4(5):374-384. doi: 10.1016/j.trecan.2018.03.004.

4.Annu Rev Pathol. 2018 Jan 24;13:321-350. doi: 10.1146/annurev-pathol-020117-043617. 

5.Autophagy. 2024 Jun;20(6):1213-1246. doi: 10.1080/15548627.2024.2319901.

6.Cell Metab. 2021 Aug 3;33(8):1701-1715.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2021.05.016. Epub 2021 Jun 11.

7.Neurology. 2024 Aug 27;103(4):e209659. doi: 10.1212/WNL.0000000000209659. 

8.N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2071-2085. doi: 10.1056/NEJMra2216691.