基于脂质载体的mRNA疫苗递送系统研究进展

mRNA作为新型治疗药物，在疫苗研究方面具有巨大的潜力。mRNA疫苗需要通过细胞外的“胞外屏障”和细胞内的“内体逃逸”及“胞内免疫”多重考验后到达细胞内靶部位，最终发挥功能（图1）。因此，如何特异性地将mRNA递送进入靶细胞是目前面临的难题。

传统的递送mRNA疫苗的手段有物理方法和病毒载体方法，电穿孔和基因枪是物理手段递送mRNA的经典方法，但是临床实验证明物理方法通常对细胞有害，不适合在体内应用。基于病毒载体递送mRNA的方式尽管已经应用于临床治疗，但是仍然存在安全性、稳定性以及有效性等诸多方面的问题，所以更加有效的传递系统亟待开发。脂质及其衍生物凭借其低免疫原性、生物相容性及对mRNA较高的包封率成为近年来备受关注的mRNA疫苗的新型递送系统。基于脂质载体的递送系统能够包裹mRNA分子，包封率较高，保护mRNA免受酶降解。另外脂质载体通常会含有对mRNA细胞内转运有利的重要的功能性脂质成分。这些脂质成分在生理环境下带有正电荷，通过静电作用将带有负电荷的mRNA分子包裹起来，并帮助整个载体系统与靶细胞的细胞膜相结合，从而起到递送mRNA的作用。不仅如此，在内体逃逸过程中，可电离的阳离子脂类与内体膜上的阴离子脂类相互作用，形成破坏性的非双层膜结构，最终将包裹的mRNA释放到细胞质中。目前用于递送mRNA疫苗的脂质载体分为3大类：脂质体、脂质纳米粒和脂质-聚合物纳米粒，见（图2）。组成脂质的材料包括2-二油酰基羟丙基-3-N，N，N-三甲胺氯（DOTAP）、胆固醇（Chol）、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG）、二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）、二硬脂酰基磷脂酰胆碱（DSPC）、聚-（β-氨基酯）聚合物（PBAE）、1，2-二油酰-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱（EDOPC）、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-［甲氧基（聚乙二醇）-2000］（C14-PEG2000）。