Discovery Studio | 构建基于受体结构的药效团模型（SBP）

目的：通过此教程，了解Discovery Studio中构建基于受体三维结构药效团的操作方法及结果分析。

所需功能和模块：Discovery Studio client，DS CATALYST SBP，DS CATALYST SCORE，DS CATALYST CONFOMATION。

所需数据文件：1k22_potein_ligand.dsv，thrombin_ligands.sd，kinase_ligands.sd。

所需时间：30分钟

介绍

来自学术界和制药企业的信息表明，Catalyst是最好的基于小分子结构的药物设计工具。然而，科学家的愿望不仅仅是这些，大家也非常希望最大限度地利用已知的受体结构和药物－受体结合信息，有效地克服现有药物设计工具的缺点，更快地加速新药研发的过程。

Structure Based Pharmacophore（SBP）利用已知或假设的蛋白活性位点从受体位点的特性直接得到相互作用位点图，并且将这个信息转化成适用于快速三维数据库检索的药效团模型。这些相互作用位点图还可以进行编辑、分类，以确保只有最重要的信息会被保留下来用于虚拟筛选。同时SBP中还可考虑受体活性位点处氨基酸残基的空间排布，使得通过虚拟筛选得到的分子不仅满足和受体结合位点化学特征上的互补，还可以在空间上很好地结合在活性位点空腔处。SBP引入了那些使用受体结构信息的最佳方法，这些方法已经在高通量筛选的实验环境中所使用。

SBP方法首先通过对活性部位的分析产生特征相互作用图（feature interaction map），特征相互作用图用于反映可能的配体与蛋白之间的合理的相互作用，接着通过特征相互作用图产生药效团模型，进一步利用药效团模型发现潜在的活性化合物。

本教程中使用а-凝血酶作为例子，展示如何利用SBP方法建立药效团模型，开展数据库搜索，以及Discovery Studio如何提供了方便的结果分析工具帮助大家获得最好的结果。

本教程包括以下步骤：

• 构建基于蛋白结构的药效团模型
• 编辑药效团模型
• 配体库筛选
• 筛选结果的分析

Structure-Based Pharmacophore的构建

本教程基于а-凝血酶蛋白结构（PDB号：1K22）来构建药效团模。该蛋白结构从PDB库中下载得到并经Prepare Protein预先准备。

1.  导入蛋白及配体结构

在文件浏览器（Files Explorer）中，展开Samples | Tutorials | Pharmacophore，双击打开1k22_protein_ligand.dsv。

а-凝血酶是丝氨酸蛋白酶，是胰凝乳蛋白酶家族中的一员。该蛋白共有三个结合口袋，口袋处残基分别用红色、蓝色和绿色表示。（图1）

 图1  受体分子

2.  定义活性位点

在系统视图（Hierarchy View）中选取1k22_protein。

在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，在工具面板中单击Define Receptor。

将前面选取的蛋白分子1k22_protein定义为受体分子，供下一步使用。

在系统视图（Hierarchy View）中选取1k22_ligand。

在Define and Edit Binding Site工具面板中点击Define Site栏中的From Current Selection。

在视图窗口（Graphic View）中自动生成了一个红色的球，该球将1k22配体包裹其中。同时在系统视图（Hierarchy View）中增加了SBD_Site_Sphere的选项。

如果蛋白结构中没有配体小分子的信息，则可以选择已知活性位点处的残基，或者用binding site工具自动搜索结合位点。

在视图窗口（Graphic View）中，选取红色的球体，或者系统视图（Hierarchy View）中选择SBD_Site_Sphere，右击选取Attributes of SBD_Site_Sphere。